Фармакотерапия энтероколитов. Фармакотерапия панкреатитов.
Фармакотерапия энетроколитов.

Энтерит – это полиэтиологическое заболевание, которое характеризуется нарушением кишечного пищеварения и всасывания, обусловленным воспалительными и дистрофическими изменениями слизистой оболочки тонкой кишки.

Колит – полиэтиологическое заболевание, характеризующееся воспалительно – дистрофическими изменениями слизистой оболочки толстой кишки и нарушением ее функций.

Этиология и патогенез :

Инфекции (дизентерия, сальмонеллез, иерсиниоз, вирусные инфекции);

Глистные инвазии, лямблиоз;

Алиментарные факторы (несбалансированное питание, нерегулярный прием пищи);

Токсические воздействия (ртуть, свинец, мышьяк, алкоголь, инсектициды);

Длительный прием некоторых лекарств (слабительные, НПВС, АБ, противоопухолевые препараты);

Ионизирующее облучение;

Аллергия на пищевые продукты и лекарственные препараты.

Предрасполагающие факторы: ослабленный иммунитет, неполноценное питание, хронические заболевания ЖКТ.

Энтероколиты бывают острые и хронические. Развитию хронических способствует: дискинезия кишечника, дисбактериоз, нервно – психическое напряжение, гипоксия, малоподвижный образ жизни.

Патогенез связан с нарушением барьерной функции стенки кишечника. Это приводит к снижению активности ферментов клеточных мембран, нарушению всасывания продуктов гидролиза, ионов и воды. Длительное воздействие этиологических факторов приводит к нарушению секреторной и всасывательной функции слизистой оболочки и моторики толстой кишки.

Симптомы :

Острый энтерит : основные проявления – диарея, боли в животе, рвота (особенно в начале заболевания). Также симптомы общей интоксикации (слабость, повышение температуры тела, боли в суставах и мышцах). При нарастании дегидратации больные жалуются на постоянную жажду (в связи с выведением жидкости со стулом).

^ Хронический энтерит : характеризуется:

Кишечными проявлениями – метеоризм, урчание в животе, схваткообразные или тупые, распирающие боли в области пупка через 3 – 4 часа после приема пищи, которые сопровождаются вздутием и утихают после согревания живота, рецидивирующие диареи (жидкий, учащенный обильный стул желтого цвета 2 – 3 раза в день). Позывы к дефекации возникают через 20 – 30 минут после приема пищи и сопровождается сильным урчанием и переливанием в животе. У больных часто непереносимость молока;

Синдромом нарушенного всасывания (синдром мальабсорбции) – нарушение обменных процессов. Нарушение всасывания белка приводит к гипопротеинемии, угнетению регенерации, кроветворения, снижению иммунитета. Нарушение липидного обмена приводит к угнетению синтеза гормонов. Угнетение всасывания углеводов приводит к развитию бродильно – гнилостных процессов в кишечнике. Возможно нарушение сердечной деятельности, парестезии, судороги мелких мышц, развитие остеопороза, при длительном течение болезни – слабость, быстрая утомляемость, сухость кожи и заеды в уголках рта;

При исследовании кала выявляют стеаторею (повышенное содержание жирных кислот и нейтрального жира), креаторею (большое количество неперевваренных мышечных волокон), амилорею (повышенное количество непереваренного крахмала).

^ Хронический колит : основные проявления – боли в животе – схваткообразные или тупые, ноющего характера, локализуются в боковых и нижних отделах живота, усиливаются после еды и уменьшаются после отхождения газов и дефекации. Характерны тенезмы (ложные позывы, проявляются схваткообразными болями внизу живота) и чувство неполного опорожнения кишечника, метеоризм. Диарея чередуется запорами. Стул может быть частым 3 – 4 раза в сутки (до 10 раз в период обострения). Испражнения с зловонным, гнилостным запахом. При исследовании кала большое количество слизи, увеличение содержания аммиака и органических кислот (гнилостные процессы и брожение в кишечнике), нарушение микрофлоры кишечника.

Фармакотерапия :

^ Фармакотерапия запоров

Это замедленное, затрудненное или систематически недостаточное опорожнение кишечника.

Этиология и патогенез:

Алиментарные факторы (недостаточное употребление жидкости и растительных волокон);

Психогенные воздействия;

Факторы, способствующие дискинезии кишечника: нарушение режима питания, гиподинамия, сознательное подавление позыва к акту дефекации;

Воздействие химических веществ (лекарственные препараты – препараты железа, БКК, слабительные средства при длительном применении, холиноблокаторы, свинец, таллий);

Патологии: заболевания ЖКТ, гинекологические заболевания, простатиты, гипотиреоз, опухоли, трещины заднего прохода;

Врожденные аномалии толстой кишки.

Симптомы : снижение аппетита, отрыжка, чувство тяжести в животе, слабость, головные боли, снижение настроения и работоспособности, нарушение сна (результат интоксикации). Бледность, сухость и шелушение кожи, ломкость ногтей, истончение волос.

Бывает гипертонический (спастический) и атонический тип нарушения моторики.

Гипертонический тип: боли схваткообразные, частое урчание в животе, толстая кишка спазмированна. Кал фрагментарный, «овечий» или лентовидный.

Атонический тип: боли в животе тянущего и ноющего характера, часто сопровождаются метеоризмом, кишечник расслаблен, перистальтика отсутствует, кал объемный.

Фармакотерапия :

1. 
   Изменение образа жизни и питания, выявление причины запоров.
2. 
   Диета – регулярный прием пищи в определенные часы. Рекомендуется прием овощей и фруктов, морской капусты, хлеба с отрубями. Не рекомендуется выпечка из сдобного и дрожжевого теста, макароны, манная и рисовая каша, крепкий чай, какао, шоколад, вино. Необходимо употреблять не менее 2 литров жидкости в сутки.
3. 
   Устранение психо – эмоциональных напряжений.
4. 
   Выработка регулярности акта дефекации.
5. 
   Нормализация моторной функции толстой кишки – в зависимости от типа запора применяют спазмолитики, М – холиноблокаторы (спастический тип), антихолинэстеразные средства (атонический тип).
6. 
   Слабительные препараты:

1) Средства, раздражающие рецепторы кишечника:

Растительные препараты, содержащие антрогликозиды (жостер, крушина, сенна, ревень, касторовое масло);

Синтетические препараты (бисакодил, натрия пикосульфат);

Солевые слабительные (магния сульфат);

Осмотические средства (маннит, сорбитол).

2) Средства, увеличивающие объем кишечного содержимого (капуста морская, макроголь – Форлакс, Фортранс)

3) Средства, размягчающие каловые массы (растительные масла, глицерин, вазелиновое масло)

4) Комбинированные препараты (регулакс, агиолакс).

При необходимости быстрого и сильного очищения кишечника применяют солевые и осмотические слабительные в больших дозах. При преходящих запорах применяют слабительные, содержащие антрагликозиды. При хронических запорах применяют слабительные препараты, увеличивающие объем кишечного содержимого и размягчающие каловые массы (кроме касторового масла), комбинированные препараты.
^ Фармакотерапия дисбактериоза кишечника

Это изменение количественного соотношения и состава нормальной микрофлоры организма, которое характеризуется уменьшением количества обычно составляющих ее микроорганизмов и появлением атипичных микроорганизмов.

^ Этиология и патогенез : нормальная микрофлора кишечника защищает организм от патогенных микробов, участвует в пищеварении и синтезе витаминов, стимулирует иммунную систему. При дисбактериозе нарушается метаболизм, появляется гиповитаминоз, ферментопатия, иммунодефицитные состояния, инфекционно – воспалительные заболевания кишечника.

Чаще всего дисбактериоз встречается у детей. Причины:

Изменение состава и качества пищи;

Гиповитаминоз, стрессы;

Заболевания, вызывающие изменение структуры слизистой оболочки кишечника;

Прием антибиотиков;

Аллергии.
Симптомы :

1. 
   Диспепсические симптомы – изменение аппетита, неприятный вкус во рту натощак, отрыжка, метеоризм, урчание и дискомфорт в животе. Стул неустойчивый, запоры чередуются с диареей.
2. 
   Кожные проявления – сухость кожи губ, трещины, «заеды» в углах рта (гиповитаминоз В), кожные высыпания, пиодермия.
3. 
   Генерализация процесса проявляется повышением температуры тела, лихорадкой, потливостью, слабостью. Появляются нарушения сердечно – сосудистой системы, дыхательные расстройства, увеличение селезенки. При отсутствии лечения развивается инфекционно – токсический шок.

У детей нелеченный дисбактериоз приводит к отставанию умственного и физического развития, хроническим заболеваниям ЖКТ, иммунодепрессии.

Фармакотерапия :

1. 
   Нормализация режима и качества питания.
2. 
   Очищение ЖКТ от патогенных возбудителей и токсинов – принимают энтеросорбенты (метилцеллюлоза, симетикон).
3. 
   Восстановление сапрофитной микрофлоры кишечника (бактисубтил, бифидумбактерин, бифиформ, колибактерин, лактобактерин, бификол, линекс, хилак).
4. 
   Коррекция гипоксии, иммунитета, гиповитаминоза, нарушений обмена веществ.
5. 
   Устранение дискинезии, диспепсии.

^ Фармакотерапия гепатитов

Гепатит – это воспалительное заболевание печени. Бывают острые и хронические. Острые делятся на вирусные, токсико – аллергические, токсические, алкогольные.

^ Острый вирусный гепатит :

Этиология : вызван вирусами А и В. Также выделяют гепатит ни А ни В, или его называют С.

Гепатит А: чаще возникает в осеннее – зимний период. Обнаруживается в кале, моче, крови. Уже на 10 – 15 день желтушного периода не выделяется с фекалиями, сл второй половины болезни и на протяжении большей части жизни выделяются антитела к гепатиту А в сыворотке. Пути передачи: фекально – оральный, воздушно – капельный, парентеральный, половой (особенно у гомосексуалистов).

Гепатит В: содержится в сыворотке крови. Сохраняет инфекционность как в самой крови, так и в ее препаратах. Также обнаруживается в слюне, сперме, секрете влагалища, кале, моче. Источник инфекции – больной в острой стадии и больные с хроническими формами. Вирус появляется в крови за 1 – 1,5 месяца до появления клинических симптомов и спустя 2 месяца, а иногда и через 5 лет после перенесенного заболевания. Пути передачи: парентеральный, половым путем, бытовые контакты, во время родов от матери к ребенку.

Гепатит С: переливание крови.

Патогенез : размножение вируса происходит в железистом эпителии ЖКТ, репродукция – в лимфатических узлах. Далее происходит прорыв вируса в кровь, первичная вирусемия и генерализованная инфекция.

Симптомы: Различают 4 периода:

1. 
   Инкубационный.
2. 
   Преджелтушный (продромальный) (прорыв вируса в кровь и появление первых признаков заболевания).
3. 
   Желтушный.
4. 
   Реконвалесценция.

Гепатит А : инкубационный период 2 – 4 недели (от 7 дней до 7 недель).

Продромальный период – начинается внезапно, симптомы интоксикации. Температура 38 С, озноб, головная боль, ломота, насморк, боль в горле, кашель, снижение аппетита, тошнота, рвота, понос или запор. Тяжесть в правом подреберье. Язык обложен, живот вздут, печень увеличена, моча темная (цвета пива), кал обесцвечен. Длительность периода – 5 – 7 дней. Появление иктеричности склер говорит о переходе в следующий период.

Желтушный период – нарастание желтухи. Вначале желтушная окраска склер и слизистых оболочек (мягкое небо, кожа лица, туловища, конечностей). Печень и селезенка увеличены, припальпации болезненность в правом подреберье. Длительность – 7 – 15 дней.

Реконвалесценция – быстрое исчезновение симптомов.

Гепатит В : инкубационный период 2 – 4 месяца (6 недель – 6 месяцев).

Преджелтушный период – начинается постепенно с диспепсии (потеря аппетита, тошнота, рвота, запор или понос); слабость, апатия, раздражительность, вялость, нарушение сна, боли в суставах и мышцах. Возможны крапивница и кожные высыпания. Температура повышается. Только через несколько дней появляются боли в правом подреберье. Длительность от 1 дня до нескольких недель.

Желтушный период – разгар болезни. Проявляется желтухой, которая зависит от тяжести заболевания (стойкая охряная желтуха – развитие некроза и предкомы). Кожный зуд, тяжесть в подложечной области, тошнота, рвота, изжога. Иногда возможна эйфория, бессонница, сосудистые звездочки, брадикардия. Длиться 3 – 4 недели.

Реконвалесценция – более длительная, чем у гепатита А.

Гепатит С: более мягкое течение.

Фармакотерапия:

1. 
   При рвоте и потере аппетита – внутривенно глюкоза с солями калия.
2. 
   Улучшение обменных процессов – витамины группы В, С, кокарбоксилаза, липоевая кислота, цитохром С, рибоксин, оротат калия.
3. 
   При геморрагическом диатезе – альбумин, плазма, сыворотка крови.
4. 
   При тяжелых формах – Трисоль, Ацесоль.
5. 
   Дезинтоксикация – стабизол, инфукол.
6. 
   Гепатопротекторы – эссенциале, гептрал.
7. 
   Интерфероны – реаферон, интрон А – противовирусное, иммуностимулирующее действие.
8. 
   Глюкокортикоиды для избежания комы, отека мозга – триамциналон, гидрокортизон, кортизон, дексаметазон.
9. 
   При тяжелых формах – ингибиторы протеолитических ферментов – трасилол, контрикал.

^ Печеночная кома – тяжелое состояние, характеризуется глубоким расстройством сознания, отсутствием реакций на внешние раздражители, угасанием рефлексом до полного их исчезновения.

Симптомы : печеночная недостаточность быстро прогрессирует, беспокойство, маниакальное состояние, судороги, рвота, дыхание типа Чейна – Стокса, тремор мышц верхних конечностей, желтуха, повышение температуры. Выделяют 3 стадии:

1. 
   Спутанное сознание, апатия, вялость, сменяемая возбуждением, тремор рук, печеночный запах изо рта.
2. 
   Состояние сопорозное (бесчувственность), мышечные подергивания, непроизвольное мочеиспускание и дефекация, ригидность мышц.
3. 
   Кома с полной потерей сознания. Нарастание желтухи, повышение температуры. Чаще всего через несколько дней заболевание заканчивается летально.

Лечение : при первых признаках необходимо снизить содержание белка в рационе, витамины, глюкоза парентерально, реамберин. При возбуждении – реланиум или натрия оксибутират.Назначают глутаминовую кислоту, глюкокортикоиды, большими дозами гепатопротекторы.
^ Хронический гепатит : это хроническое поражение печени.

В зависимости от причины, выделяют:

Токсический – поражение экзогенными ядами (промышленные яды).

Токсико – аллергический (лекарственный) – ингибиторы МАО, противотуберкулезные средства, СА, гормональные препараты. АБ, средства для наркоза, барбитураты.

Алкогольный.

Неспецифический реактивный гепатит – вызван эндогенными и экзогенными факторами. Чаще всего возникает при ЯБЖ, раке желудка, заболеваниях желчного пузыря, ревматоидном артрите, пневмонии, сальмонеллезе.

Симптомы : увеличение печени, боль или чувство тяжести в правом подреберье, диспепсия, желтушность склер, кожный зуд, субфебрильная температура, снижение аппетита, отрыжка, тошнота, метеоризм, слабость, непереносимость алкоголя и жиров, потливость.

Лечение :

1. 
   Режим – в период обострения – постельный режим, в период ремиссии – облегченный режим без физических и нервных нагрузок.
2. 
   Препараты, улучшающие обмен печеночных клеток – гепатопротекторы, витамины, кокарбоксилаза, липоевая кислота.
3. 
   Противовоспалительные и иммунодепрессивные средства – глюкокортикоиды, делагил, иммунодепрессанты (азатиоприн, левамизол).

«Базисной» терапией при поражении печени является насыщение ее глюкозой (+ препараты калия, витамины) для достаточного образования гликогена.

К мембранопротекторам (хотя эффективность этих препаратов многими берется под сомнение) относят эссенциале, силимарин (карсил, гепабене, силибор и т.д.), цианиданол.

Эссенциале назначают при жировых гепатозах, циррозе печени алкогольной этиологии, токсических гепатитах, а также при псориазе, токсикозах беременности, заболеваниях почек.

Адеметионин (гептрал) – производное метионина. Участвует в синтезе фосфолипидов, глютатиона (антиоксидант) и полиаминов (пролиферация гепатоцитов и регенерация печени). Обладает антидепрессивным действием.

Хронические вирусные гепатиты.

Для лечения хронического вирусного гепатита В и гепатитов смешанной этиологии с участием вируса гепатита В используют α2а и α2 b -интерфероны и ламивудин (зеффикс).

Интерфероны предотвращают репликацию вируса в клетке и обладают иммуномодулирующим эффектом. Кроме того, способны стимулировать фагоцитарную активность макрофагов и цитокинетическую активность Т-клеток. Назначаются под контролем уровня биохимических показателей, анти-HBe-Ag. Имеются данные, что эффект интерферонов выше при сочетании с ламивудином, рибаверином. Ламивудин – аналог нуклеозидов. Включение метаболита ламивудина в цепочку вирусной ДНК блокирует дальнейшее образование вирусной ДНК.

Для лечения хронического вирусного гепатита С и циррозов печени вирусной этиологии используют комбинации α-интерферона с рибаверином . Рибаверин – аналог нуклеозидов. Способен ингибировать вирусную РНК-полимеразу.

При лечении хронического гепатита С, в т.ч. форм, резистентных к лечению обычными α-интерферонами, применяют пегилированные интерфероны (Пег-ИНФ-ИНФ, соединенные с молекулой монометоксиполиэтиленгликоля, поэтому они медленнее элиминируются из организма).

Симптоматическая терапия при заболеваниях печени

Асцит. В основе его развития лежит портальная гипертензия, гипопротеинемия, активация РААС.

Поэтому при асците ограничивают прием натрия, жидкости и назначают мочегонные: наиболее показано применение антагонистов альдостерона, нередко в сочетании с петлевыми диуретиками (см. раздел «Недостаточность кровообращения»)

Кожный зуд . Происхождение зуда при холестазе связывают с накоплением желчных кислот. Поэтому применяют препараты, связывающие желчные кислоты (холестирамин, холестипол, урсодезоксихолевая кислота); индукторы микросомальных ферментов (фенобарбитал, рифампицин); эффективен опиоидный антагонист налоксон, антагонист серотониновых рецепторов онданситрон.

С целью купирования и профилактики кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода при портальной гипертензии применяют аналоги соматостатина (октреотид) и вазопрессина. Введение через эндоскоп склерозирующих средств.

У пациентов с варикозным расширением вен без кровотечений препаратами выбора являются неселективные β-блокаторы , которые снижают риск развития кровотечения на 40%. При непереносимости β-блокаторов назначают изосорбида мононитрат .

Энцефалопатия. Ее прогрессирование может быть уменьшено ограничением потребления белка , назначением лактулозы (способствует ускорению транзита через кишечник азотистых соединений), антибактериальных препаратов (неомицин, метронидазол, ванкомицин), которые уменьшают образование аммония бактериями, орнитина , который снижает гипеаммониемию за счет усиления метаболизма аммония.

Основой терапии хронического активного (аутоиммунного) гепатита (ХАГ) являются ГКС. Чаще всего назначают преднизолон или метилпреднизолон. Нередко к лечению добавляют цитостатик - азатиоприн , снижая при этом дозу каждого препарата вдвое.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. Хронический вирусный гепатит С (ХВГС) одна из актуальных проблем современного здравоохранения в связи с его распространенностью в популяции, высокой частотой формирования цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, внепеченочными проявлениями, определяющими трудности диагностики и лечения заболевания. По данным ВОЗ, в настоящее время в мире насчитывается более 200 млн больных ХВГС, а количество инфицированных вирусом гепатита С (HCV) достигает 500 млн человек. В России больных хроническими формами и носителей HCV не менее 2 млн человек.

HCV является причиной 20% всех случаев острого гепатита, а у 75-85% инфицированных им людей в дальнейшем развивается хронический гепатит С, исходом которого могут быть: цирроз печени (в 40% наблюдений), гепатоцеллюлярная карцинома (в 60% случаев последней); 30% пациентов направляются на трансплантацию печени. В связи с высокой стоимостью и недостаточной эффективностью противовирусной терапии, а также инвалидизацией потенциально трудоспособных лиц населения, ХВГС представляет собой не только социальную, но и экономическую проблему.

Современные стандарты фармакотерапии с использованием препаратов интерферонов в различных лекарственных формах (включая и пролонгированные), даже в комбинации с другими антивирусными средствами у трети пациентов не позволяют достичь должного лечебного эффекта. К тому же у ряда больных, получающих препараты интерферонов и рибавирина, развиваются нежелательные побочные реакции, в том числе цитопения, анемия, гриппоподобный и аутоиммунный синдромы. Реализация стандартов принятой терапии для многих пациентов с гепатитом С, помимо высокой стоимости лечения, затрудняется частыми сопутствующими заболеваниями, создающими широкий спектр абсолютных (депрессия, анемия, цитопения, тяжелые поражения почек, сердца) и относительных (диабет, аутоиммунные заболевания, неконтролируемая артериальная гипертензия, пожилой возраст) противопоказаний. Поэтому актуальность поиска альтернативных путей фармакотерапии несомненна.

Цель работы: провести анализ реальной практики фармакотерапии хронического гепатита в г.Подольске.

Задачи работы:

Рассмотреть основные принципы лечения хронических гепатитов;

Проанализировать использование различных схем при лечении хронического гепатита в г. Подольске;

Провести сравнительный анализ эффективности различных методик.

ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ГЕПАТИТОВ

Современное лечение хронических гепатитов и циррозов печени основывается на следующих основных направлениях: этиологическом (устранение или подавление причины заболевания); воздействии на механизмы, которые обусловливают прогрессирование патологического процесса; коррекции нарушений, связанных с изменением функции печени; уменьшении выраженности болезненных симптомов и терапии (профилактике) осложнений.

При диффузных заболеваниях печени, как и при всяком патологическом процессе, показан ряд общих мероприятий. В строгом постельном режиме большинство больных не нуждаются, за исключением выраженных признаков обострения (отчетливого холестаза, повышения активности аланинтрансаминазы более чем в 4-5 раз в сыворотке крови по сравнению с нормой). Состав диеты у больных довольно широк. Полностью должен быть исключен алкоголь, в период обострения ограничиваются копчености, жареные блюда, тугоплавкие жиры (сало). Вместе с тем, жиры являются естественным желчегонным средством, и поэтому их доля в суточном рационе (масло, маргарины) должна составлять около 35% от общей калорийности. Количество белка (растительного и животного) рекомендуется в пределах физиологической нормы (80-100 г/сутки), а углеводов - 400- 500 г/сутки. Никитин И.Г. Хронический гепатит С: актуальные вопросы диагностики и лечения / И.Г. Никитин, Г.И. Сторожаков // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии 2006. -№ 3. - С. 7-11.

При прогрессирующей печеночной недостаточности суточный рацион белка уменьшается до 40 г/сутки. Количество поваренной соли при задержке жидкости (портальная гипертензия) ограничивается до 2 г/сутки. Наличие холестаза существенно ограничивает усвоение жирорастворимых витаминов (A, D, Е). Кроме того, при диффузных заболеваниях печени повышена потребность в витаминах С, В6, В12, что необходимо учитывать при разработке индивидуальной диеты.

Длительное время этиотропная терапия хронического гепатита и цирроза печени была затруднена. Это было связано с тем, что не было достаточно данных о причинах развития этих заболеваний. Только в 1994 году ведущими гепатологами было предложено одним из основных классификационных принципов при диффузных заболеваниях печени считать этиологический. В настоящее время установлено, что ведущим этиологическим фактором в развитии хронического гепатита и цирроза печени являются гепатотропные вирусы (В, С, D, G) с парентеральным путем их передачи. Причина аутоиммунного гепатита как самостоятельного заболевания пока еще недостаточно ясна. Механизм его развития связан с реакциями в иммунной системе, связанными с образованием аутоантител (против микросомальных антигенов клеток печени, их ядер и белков, специфических для печени). Наркотики и некоторые лекарственные вещества, если и могут иметь самостоятельное этиологическое значение в развитии хронических диффузных заболеваний печени, то сравнительно редко. Важно отметить, что алкоголь, наркотики и ряд лекарств могут способствовать развитию вирусной инфекции и содействовать при этом прогрессированию патологического процесса в печени. Серов В.В., Апросина З.Г. Хронический вирусный гепатит. М.: Медицина, 2007; 284.

Наличие маркеров вирусов в сыворотке крови не всегда сочетается с проявлениями патологических изменений в печени. Возможно так называемое "носительство" вируса, при котором клинические признаки и морфологические изменения в печени отсутствуют. У значительного числа больных (их около 70%) хроническим гепатитом патологический процесс, связанный с инфицированием вирусом, как бы "застывает" на длительный срок (10 лет и более) на уровне минимальной активности без тенденции к прогрессированию. В недавнем прошлом такое благоприятное течение заболевания расценивалось как хронический персистирующий гепатит. И наконец, у ряда больных болезнь с самого начала приобретает умеренную и выраженную активность процесса, сравнительно быстро и неуклонно прогрессирует и через несколько лет трансформируется в цирроз печени, а у части из них переходит в гепатоцеллюлярную карциному. Ранее такой вариант заболевания с прогрессирующим течением назывался активный (агрессивный) гепатит. Апросина З.Г., Игнатова Т.М., Козловская Л.В. и соавт. Хронический вирусный гепатит. - Москва: Медицина, 2006. - 383 с.

Таким образом, при разработке тактики индивидуальной этиотропной терапии необходимо учитывать вид вируса, возможное их сочетание (микст- инфекция), активность заболевания, злоупотребление алкоголем, применение наркотиков, гепатотропных лекарств, выраженность иммунологических сдвигов.

В настоящее время появилась возможность определять целый ряд маркеров отдельных вирусов. Так, для вируса В характерны HBsAg, HBeAg, HBV DNA, для С -anti HCV, HCV RNA. У части больных с наличием клинических симптомов и морфологической картины хронических гепатитов и циррозов печени маркеры вирусов отсутствуют. В подобных случаях следует допустить или несовершенство современных методик для подтверждения наличия вирусной инфекции, или другую этиологию хронического заболевания печени у данного больного (например, аутоиммунную или токсическую, связанную со злоупотреблением алкоголем или наркотиками).

При наличии у больного маркеров вирусов в сочетании с клиническими признаками активности процесса показана антивирусная терапия. При этом важным является создание наиболее благоприятных условий для проведения такого лечения. Оно предусматривает полное исключение алкоголя, наркотиков, ограничение медикаментов.

В настоящее время основным этиотропным средством для лечения вирусных диффузных поражений печени является интерферон. Он представляет собой сочетание пептидов, которые синтезируются лимфоцитами и макрофагами. Название "интерферон" происходит от слова интерференция (взаимное влияние). Было обращено внимание на факт защиты от вирусной инфекции, которая наблюдается какое-то время после перенесенной инфекции, связанной с любым вирусом. Это связывается с влиянием синтезируемого во время болезни интерферона.

Для лечения вирусных гепатитов наибольшее распространение имеет интерферон - альфа, как получаемый из культуры лейкоцитов, так и рекомбинантный, создаваемый с помощью генной инженерии (интрон А, роферон А, реаферон, реальдирон). Из препаратов интерферона-альфа наиболее труднодоступный и дорогой - человеческий лейкоцитарный интерферон, а наиболее доступный и дешевый - реаферон российского производства. Достоверных данных о различии терапевтической эффективности между человеческим нативным лейкоцитарным интерфероном и вариантами рекомбинантного интерферона не обнаружено. Имеются, правда, указания, согласно которым при применении рекомбинантного интерферона (реаферона), к нему могут образовываться антитела.

Тактика лечения хронических вирусных заболеваний печени интерфероном предусматривает учет ряда факторов. Прежде всего, это касается уточнения этиологии поражения печени у конкретного больного. В настоящее время считается, что препараты интерферона показаны только больным с подтвержденной вирусной инфекцией. При этом имеет значение вид вируса (HBV, HCV, HDV, HGV) или сочетание нескольких вирусов (HBV и HCV или HBV и HDV) - микст-инфекция. Далее необходимо прямо или косвенно подтвердить (или исключить) репликацию (активную фазу размножения) вируса. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. СПб., 2006; 280. Это возможно на основании серологических методик, которые различны для отдельных вирусов (например для вируса. В маркерами репликации являются HBV DNA, HBeAg, НВСАbIgМ, для вируса С - HCV RNA). Серологические маркеры наиболее точно позволяют судить о репликации вирусов. Вместе с тем, методики прямого количественного определения вирусов (HBV DNA и HCV RNA) с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), свидетельствующие о репликации вируса, сложны, требуют много времени и связаны с большими материальными затратами. Косвенно о репликации вируса можно судить по активности процесса. Последняя определяется выраженностью клинических симптомов, степенью повышения активности аланинтрансферазы в сыворотке крови и по данным морфологического исследования печени с помощью пункционной биопсии. Следует отметить, что выраженная активность патологического процесса только тогда свидетельствует о репликации вируса, когда в сыворотке крови или в ткани печени обнаруживаются его маркеры. Можно так же отметить, что у 70% больных с наличием антител к вирусу С наблюдается его репликация, то есть анти - HCV сочетается с HCV RNA. Не всегда выраженность клинической симптоматики и повышение активности аланинтрансферазы коррелируют с серологическими данными о репликации вируса или с морфологическими признаками активности процесса. Встречаются больные, у которых на основании серологических исследований можно говорить о репликации вируса при стертой клинической картине заболевания и нормальном уровне активности аланинтрансферазы в сыворотке крови.

При отсутствии данных о репликации вируса, а также слабо выраженной активности процесса (незначительно выраженная клиническая симптоматика, повышение аланинтрансферазы менее, чем в 1,5 раза) от терапии интерфероном можно воздержаться, несмотря на наличие в сыворотке крови маркеров того или иного вируса. В подобных условиях существует так называемый "феномен равновесия", когда агрессия вирусной инфекции в течение длительного времени сдерживается защитными силами организма в основном за счет иммунологических реакций. Это же касается и людей с "носительством" вируса. Лечение интерфероном также не показано больным с отсутствием маркеров вирусов, в том числе и при отрицательной полимеразной цепной реакции (HBV DNA и HCV RNA), а также при отчетливой активности процесса, обусловленной аутоиммунной реакцией (аутоиммунный гепатит). Необходимо проявлять осторожность при назначении интерферона больным с хроническими заболеваниями печени при наличии у них осложнений. Это особенно касается циррозов печени вирусной этиологии, при которых возможна энцефалопатия, портальная гипертензия с асцитом, синдром гиперспленизма, выраженный холестаз.

Следующим вопросом, связанным с тактикой терапии интерфероном, является уточнение его дозировки и длительности применения. Согласно данным многочисленных отечественных и зарубежных исследований, оптимальная разовая доза интерферона составляет 3 млн ME три раза в неделю при инфицировании вирусом С и 5-6 млн ME также три раза в неделю у больных с поражением печени вирусом В или микст - инфекцией (В + С или В + D). При соблюдении этих условий удается достигнуть, по данным серологических исследований, элиминации вируса у 40-60% больных. Длительность лечения должна составлять 6 месяцев и более (12 и даже 24 месяца). Несмотря на такую длительность лечения, возможны рецидивы заболевания в течение года. При проведении такой тактики лечения препаратами интерферона, у значительного числа наблюдаемых уже через 2 месяца после начала терапии исчезает клиническая симптоматика и нормализуется активность аланинтрансферазы в сыворотке крови.

Эффект лечения, по данным серологических исследований, существенно меньше при снижении разовой дозы до 2 млн ME и особенно до 1 млн ME или при сокращении срока продолжительности лечения (до 3-х - 4-х месяцев). Такая зависимость эффективности лечения от величины разовой дозы и длительности проводимой терапии, по данным динамики клинической симптоматики и активности аланинтрансферазы в крови, выражена значительно меньше. Можно отметить, что при снижении разовой дозы интерферона до 2 млн ME и сокращении сроков лечения до трех месяцев возрастает число рецидивов в течение ближайшего года после окончания лечения по сравнению с результатами при использовании более высоких доз и более длительной терапии. Апросина З.Г., Игнатова Т.М., Козловская Л.В. и соавт. Хронический вирусный гепатит. - Москва: Медицина, 2006. - 383 с.

При анализе (ретроспективном) случаев, где лечение интерфероном оказалось эффективным (или неэффективным), было установлено, что существуют клинические и вирусологические факторы, которые сочетаются с положительным эффектом терапии. К ним относятся: женщины молодого возраста (до 35 лет); исключение злоупотребления алкоголем и наркотиками; короткая продолжительность заболевания (до года); отсутствие холестаза или незначительные его признаки; отсутствие данных (в том числе гистологических), свидетельствующих о наличии цирроза печени; не выраженный аутоиммунный компонент; высокий уровень активности аланинтрансферазы в сыворотке крови, низкий исходный уровень титров HBV DNA или HCV RNA в сыворотке крови; отсутствие микст - инфекции (В + С или В + D); определенный генотип вируса, в частности, 3-го вируса С. При сочетании этих факторов эффект от лечения интерфероном достигает 90% и более.

Лечение интерфероном, особенно в рекомендуемых дозах (3-6 млн ME 3 раза в неделю) в течение 6-12 месяцев и более, требует больших материальных затрат. В связи с этим может быть поставлен вопрос о возможности уменьшения разовой дозы препарата и (или) сокращения длительности лечения. Наличие указанных выше благоприятных условий для эффективности действия интерферона обычно сочетается со сравнительно быстрым исчезновением клинических симптомов и нормализацией активности аланинтрансферазы в сыворотке крови. У подобных больных это происходит через 1,5-2,5 месяца после начала лечения. Практически после этого срока такие больные могут рассматриваться как "носители вируса". Это дает основание уменьшить разовую дозу до 2 млн ME или сократить срок лечения до 3-4 месяцев. Клинический опыт показывает, что при наличии данных, указывающих на хороший прогноз интерферонотерапии, сразу же может быть назначена разовая доза 2 млн ME три раза в неделю. Ее следует повысить (до 3-х млн ME и более), если через 2 месяца после начала терапии будет отсутствовать отчетливый эффект.

В настоящее время считается целесообразным комбинировать назначение интерферона с другими препаратами. Такая тактика возможна или в последовательном варианте, при котором другой препарат назначается до или после применения интерферона, или в параллельном, когда одновременно с интерфероном применяются еще и другие лекарственные средства.

Имеется достаточный клинический опыт, позволяющий рекомендовать за 15-20 дней до назначения интерферона глюкокортикоиды (преднизолон 20-30 мг в сутки). Такая тактика последовательной терапии показана у больных с хроническим вирусным гепатитом с умеренно выраженной и выраженной активностью (при высокой активности аланинтрансферазы в сыворотке крови, превышающей норму в 2 и более раза). При такой тактике терапии проводится быстрая ("внезапная") отмена преднизолона с последующим назначением интерферона. За время приема преднизолона удается уменьшить активность процесса, что подтверждается снижением уровня активности сывороточной аланинтрансферазы, а внезапная отмена преднизолона приводит к стимуляции иммунологической реактивности. Никитин И.Г. Хронический гепатит С: актуальные вопросы диагностики и лечения / И.Г. Никитин, Г.И. Сторожаков // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии 2006. -№ 3. - С. 7-11.

После окончания лечения интерфероном, независимо от его срока (3-6-12 месяцев), можно назначить лекарственные средства, которые объединяются понятием "гепатопротекторы" (эссенциале, силибинин, адеметионин). Механизм их защитного действия на печень в основном обусловлен влиянием на антиоксидантную систему. Эссенциале и адеметионин назначаются первые 10-15 дней внутривенно капельно, а затем в виде капсул или таблеток на срок до 2-х месяцев и более. Адеметионин более эффективен у больных, у которых хронический гепатит сочетался с более или менее выраженным холестазом. Кроме того, препарат обладает антидепрессивным влиянием, что особенно важно для больных, у которых вирусный гепатит сочетается со злоупотреблением алкоголем (в настоящем и прошлом). Адеметионин для внутривенного или внутримышечного применения выпускается во флаконах, в каждом из которых содержится 400 мг препарата (прилагаются ампулы с растворителем - 5 мл). В каждой таблетке также содержится 400 мг катиона адеметионина. Обычно для внутривенного (или внутримышечного) введения назначается по одному флакону (реже два) в сутки, а после окончания парентерального введения препарата лечение проводится дальше внутрь по одной таблетке два раза в день.

Параллельно с интерфероном могут быть назначены другие препараты, в частности, из предложенных, наибольшим эффектом при хронических вирусных гепатитах обладают рибавирин (по 1000-1200 мг в сутки в два приема) и урсодезоксихолевая кислота (по 10 мг на кг веса в сутки в два приема). Оба препарата назначаются также на длительный срок (6 месяцев). Эффект урсодезоксихолевой кислоты связан с ее иммуномоделирующим влиянием, что потенцирует действие интерферона.

Иная тактика терапии у больных с наличием аутоиммунного гепатита, при котором не удается подтвердить наличие вирусной инфекции, но проявляются выраженные иммунные сдвиги на фоне значительной активности патологического процесса в печени и четкой клинической симптоматики. Турьянов М.Х. и др. Гепатиты В,С и Д: Проблемы диагностики, лечения и профилактики. // Тез. докл. - 2006. - С. 36-38. В подобном варианте целесообразно назначение глюкокортикоидов в сочетании с иммунодепрессантами. Начинать лечение следует с относительно небольших доз преднизолона (20 мг в сутки) и азатиоприна (50 мг в сутки) на два приема. Если в течение двух недель не наступает четкого клинического эффекта, то следует повысить дозу преднизолона до 30 мг в сутки. При этом доза преднизолона увеличивается в первую половину дня за счет повышения разовой дозы или за счет сокращения интервала между приемами. При отсутствии достаточного эффекта еще две недели повышается доза азатиоприна (25 мг 3-4 раза в день). Лечение глюкокортикоидами и азатиоприном должно быть при аутоиммунном гепатите продолжительным (6 месяцев и более). После исчезновения клинической симптоматики и отчетливой тенденции к нормализации активности аланинтрансферазы (ее показатель не должен превышать норму больше чем в 1,5 раза) можно снижать дозу преднизолона (по 5 мг каждые 10 дней до 15 мг в сутки) и азатиоприна (на 25 мг каждый месяц до отмены). При наличии признаков холестаза (увеличение содержания билирубина в сыворотке крови, холестерина, активности щелочной фосфатазы) дополнительно может быть назначена урсодезоксихолевая кислота (10 мг на кг веса в сутки).

Отдельно следует остановиться на лечении довольно большой группы больных хроническим гепатитом как вирусной, так и не вирусной этиологии (алкогольной, лекарственной, аутоиммунной) при наличии у них минимальной активности процесса, а следовательно, и стертой или мало выраженной клинической симптоматики, которая сочетается с незначительным повышением активности аланинтрансферазы в сыворотке крови (не более чем в 1,5 раза превышающей норму). Как было указано ранее, вероятность быстрого прогрессирования процесса у подобных больных небольшая. Таким больным наряду с общими лечебными мероприятиями (диетой, режимом, исключением алкоголя, наркотических средств, ряда гепатотропных лекарств) целесообразно использовать препараты с антиоксидантным действием (адеметионин, эссенциале, силибинин, витамины С, Е), а также комбинации препаратов растительного происхождения. Из последних наиболее удачным следует считать "гепатофальк-планта", который состоит из сухого экстракта чертополоха, чистотела и яванского турмерика. Активное действие чертополоха связано с влиянием силимарина на мембраны печеночных клеток, чистотел обладает спазмолитическим эффектом, яванский турмерик стимулирует желчеобразование. "Гепатофальк-планта" назначается в капсулах (по 2 капсулы 3 раза в день перед едой). Карпов В.В. Хронический гепатит С// Иммунопатология, аллергология, инфектология.- 2008.- № 2.- С. 55-74.

Такая тактика лечения хронических гепатитов с благоприятным течением требует диспансерного наблюдения за больными, особенно за теми из них, у кого установлена вирусная этиология заболевания. Необходимо один раз в 3 месяца (первый год), а затем один раз в полгода следить за динамикой клинических симптомов, активностью аланинтрансферазы в сыворотке крови для того, чтобы своевременно обнаружить возможное прогрессирование процесса, требующее активного лечения интерфероном. При хорошем лабораторном обеспечении, у больных хроническим гепатитом вирусной этиологии могут быть проведены дополнительные исследования, позволяющие решить вопрос о целесообразности лечения интерфероном или (и) антивирусными препаратами. Это прижизненное морфологическое исследование печени (пункционная биопсия) и полимеразная цепная реакция (ПЦР) . С помощью исследования биоптата печени можно установить степень активности процесса значительно более точно, чем по выраженности клинических симптомов и активности аланинтрансферазы. Полимеразная цепная реакция дает возможность судить о степени репликации вируса. Если с помощью исследования биоптата печени удается подтвердить достаточную выраженность активности процесса, а по данным полимеразной цепной реакции существенную репликацию вируса, то антивирусную терапию (интерфероном и антивирусными препаратами) следует проводить, несмотря на отсутствие выраженной клинической симптоматики и наличие невысоких показателей активности аланинтрансферазы.

Для цитирования: Надинская М.Ю. Лечение хронических вирусных гепатитов // РМЖ. 1999. №6. С. 4

Лечение вирусных гепатитов с учетом уровня заболеваемости, частоты инвалидизации и смертности имеет важное медицинское и социально-экономическое значение. На сегодняшний день вирусы гепатитов В, С и D являются наиболее частой причиной хронических гепатитов, циррозов печени и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Цель терапии хронических вирусных гепатитов - эрадикация вируса, замедление прогрессирования заболевания и уменьшение риска развития ГЦК. Единственным препаратом с доказанной эффективностью при лечении хронических вирусных гепатитов является интерферон-a. При его применении стойкий ответ достигается у 25 - 40% больных хроническим гепатитом В, 9 - 25% хроническим гепатитом D и у 10 - 25% хроническим гепатитом С. Новым направлением в лечении хронических вирусных гепатитов является использование аналогов нуклеозидов: ламивудина и фамцикловира при лечении хронического гепатита В и рибавирина в комбинации с интерфероном при лечении хронического гепатита С.

Интерферон. Интерфероны (ИФН) представляют собой гликопротеиновые цитокины, которые обладают противовирусной, иммуномодулирующей и антипролиферативной активностью. Эти цитокины продуцируются иммунными клетками в ответ на антигены вируса. Интерфероны ингибируют репликацию вирусов, увеличивают экспрессию антигенов HLA I класса (главный комплекс гистосовместимости) на поверхности клеток, стимулируют созревание цитотоксических Т-клеток и усиливают активность NK-клеток (натуральных киллеров). Эти механизмы обеспечивают очищение инфицированных клеток от вируса. Кроме этого, в последнее время появляются данные, свидетельствующие о том, что ИФН замедляет фиброгенез в печени. Это связано как с уменьшением активности воспалительного процесса в печени в результате эрадикации вирусной инфекции, так и с прямым влиянием ИФН на синтез коллагена .
Различают два типа ИФН. К I типу относятся ИФН- a и ИФН- b , ко второму - ИФН- g . Наибольшую эффективность в лечении хронических вирусных гепатитов показал ИФН-a . Применяются как лейкоцитарные (природные), так и рекомбинантные препараты ИФН- a . Последние получили наибольшее распространение. Препараты ИНФ-a применяются парентерально - подкожно или внутримышечно, при этом не установлены преимущества какого-либо из этих двух способов введения.

Ответ на терапию ИФН

Основными показателями эффективности проводимой терапии ИФН-a являются: исчезновение маркеров репликации вируса и нормализация уровня аланиновой трансаминазы (АЛТ). В зависимости от этих показателей к концу лечения и через 6 мес после его завершения выделяют несколько типов ответа:
1. Стойкий ответ. Характеризуется исчезновением маркеров репликации вируса и нормализацией уровня АЛТ во время лечения и в течение 6 мес после окончания курса терапии.
2. Нестойкий (транзиторный) ответ. Во время лечения исчезают маркеры репликации и нормализуется уровень АЛТ, однако в течение 6 мес после прекращения лечения развивается рецидив.
3. Частичный ответ. На фоне лечения происходит снижение или нормализация показателей АЛТ, при этом сохраняются маркеры репликации.
4. Отсутствие ответа. Сохраняются репликация вируса и повышенный уровень АЛТ.
Величина стойкого ответа отражает эффективность интерферонотерапии. Если рецидив не наступил через 6 мес после завершения курса лечения, то вероятность того, что он произойдет в дальнейшем, невелика.
В случаях, когда стойкий ответ не достигнут и развивается рецидив, проводится повторный курс лечения.
При неполном ответе или его отсутствии проводится коррекция дозы ИФН или применяются комбинированные схемы лечения.
Противопоказания для лечения ИФН- a хронических вирусных гепатитов:
1. Декомпенсированный цирроз печени.
2. Тяжелые соматические заболевания.
3. Тромбоцитопения < 100 000/мл.
4. Лейкопения < 3000/мл.
5. Продолжение употребления наркотиков или алкоголя.
6. Наличие в анамнезе психических заболеваний (в особенности тяжелой депрессии).
Учитывая высокий риск развития ГЦК, пациенты с циррозом печени должны рассматриваться как кандидаты для терапии ИФН-a . Интерферонотерапия этим больным проводится, если сохранена синтетическая функция печени, число тромбоцитов более 100 000/мл, лейкоцитов более 3000/мл, в анамнезе отсутствуют указания на осложнения цирроза (кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода, асцит, печеночная энцефалопатия) и нет значительного повышения уровня a -фетопротеина.

Побочные явления при лечении ИФН- a

Наиболее частым побочным проявлением при лечении ИФН-a бывает так называемый гриппоподобный синдром, который развивается через 3 - 5 ч после введения препарата и характеризуется повышением температуры, миалгиями, артралгиями, головной болью. Наиболее тяжело этот синдром протекает после первой инъекции и обычно значительно уменьшается в течение 1-й и 2-й недель лечения. Выраженность синдрома может быть значительно уменьшена при применении ИФН перед сном и назначении парацетамола и/или нестероидных противовоспалительных препаратов во время введения ИФН и на следующее утро.
К числу частых побочных осложнений относится снижение тромбоцитов и лейкоцитов, которое наиболее выражено у больных циррозом печени и развивается обычно на 2 - 4-м месяце лечения. При появлении выраженной тромбоцитопении и/или лейкопении уменьшают дозу ИФН.
Редкими побочными проявлениями являются снижение аппетита и потеря массы тела во время лечения, которые не требуют отмены лечения. К числу редких побочных реакций относится также депрессия, которая чаще развивается у пациентов, имеющих отягощенный психический анамнез. При развитии депрессии лечение необходимо прекратить. Поэтому пациенты с депрессией в анамнезе должны быть осмотрены психиатром до начала лечения.
Аутоиммунные осложнения при применении ИНФ-a развиваются редко, однако их возникновение требует отмены лечения.

Лечение хронического гепатита C

Вирус гепатита C является ведущей причиной хронического гепатита и ГЦК, а также, приводя к развитию декомпенсированного цирроза, наиболее частым показанием к проведению трансплантации печени. По данным ВОЗ, около 1% населения мира инфицировано вирусом гепатита С. В РФ заболеваемость гепатитом С регистрируется с 1994 г., при этом отмечен ее значительный рост (за период с 1994 г. по 1997 г. прирост заболеваемости составил 180%) . Наибольшая заболеваемость отмечается у подростков и лиц молодого возраста.
В работах, исследовавших естественную эволюцию вирусной инфекции гепатита С, показано, что время, проходящее от начала инфекции до развития клинически значимого гепатита, составляет в среднем 10 - 20 лет, до развития цирроза печени - более 20 лет и до развития ГЦК - около 30 лет. Эти данные, а также рост инфицированности вирусом гепатита С и отсутствие эффективной иммунопрофилактики предполагают продолжение роста заболеваемости и смертности от циррозов печени, обусловленных этим вирусом, в следующие 10 - 20 лет.
Целью лечения пациентов с хроническим гепатитом С является эрадикация вируса, замедление прогрессирования заболевания и уменьшение риска развития ГЦК.
Показания для проведения терапии ИНФ- a больных хроническим гепатитом С: обнаружение HCV RNA в крови и повышенный уровень АЛТ.
Факторы, предсказывающие хороший ответ на терапию ИНФ- a : короткий период заболевания, молодой возраст, отсутствие цирроза, низкий уровень HCV RNA (< 10 5 к/мл), генотип HCV 2 - 6, ВИЧ-негативность, женский пол.
Наиболее важным фактором ответа является генотип вируса. Наименьшая эффективность лечения достигается у пациентов, инфицированных генотипом 1b. На долю этого генотипа в РФ приходится около 70% от всех случаев инфицирования . При длительном лечении у части больных с генотипом 1b удается добиться стойкого ответа.
Наибольшее распространение получила следующая схема лечения : 3 МЕ 3 раза в неделю на протяжении 6 мес. Наблюдение за больными, включающее клинический анализ (количество лейкоцитов и тромбоцитов) и биохимическое исследование (трансминазы) проводятся на 1-й, 2-й и 4-й неделях лечения, далее каждые 4 нед до окончания курса терапии.
При применении описанной схемы лечения эрадикация HCV RNA и нормализация АЛТ к завершению курса лечения достигается у 30 - 40% больных, однако у большинства из них в течение следующих 6 мес развивается рецидив и величина стойкого ответа составляет 10 - 20%. Увеличение стойкого ответа может достигаться увеличением продолжительности интерферонотерапии с 6 до 12 мес или увеличением доз ИФН- a в первые 3 мес лечения до 6 МЕ 3 раза в неделю .
Первая оценка эффективности лечения проводится через 3 мес от начала терапии ИФН- a . Это связано с тем, что у 70% пациентов, у которых удается добиться стойкого ответа, HCV RNA исчезает из крови в течение первых 3 мес терапии. Хотя у некоторых пациентов HCV RNA может исчезнуть в последующий период (между 4-м и 6-м месяцами лечения), вероятность достижения стойкого ответа у них мала.
Последние опубликованные исследования показывают, что интерферонотерапия может замедлять развитие цирроза печени, предотвращать или отодвигать развитие ГЦК у пациентов с хроническим гепатитом. Поэтому при высокой степени активности гепатита, когда целью интерферонотерапии является замедление прогрессирования заболевания, необходимо продолжение терапии ИФН- a .
Существуют спорные данные относительно необходимости лечения пациентов с нормальным или незначительно увеличенным уровнем АЛТ. По современным представлениям, лечение у этих больных необходимо проводить при обнаружении высокой концентрации HCV RNA в крови или наличии высокой воспалительной активности в печени.
Пациентам, у которых развился рецидив, проводят повторный курс терапии тем же самым ИФН-a в более высоких дозах (6 МЕ 3 раза в неделю) или рекомбинантный ИФН-a заменяют на лейкоцитарный. Лечение проводят в течение 12 мес. Стойкий ответ достигается у 30 - 40% больных.
Альтернативной схемой у пациентов с рецидивом или не ответивших на лечение является применение ИФН-a в комбинации с рибавирином.
Рибавирин является аналогом пуриновых нуклеозизов и обладает широким спектром противовирусной активности в отношении РНК- и ДНК-содержащих вирусов. Механизм его действия окончательно не изучен. Предполагается его повреждающее действие на вирусную РНК и синтез вирусных белков.
Когда рибавирин используется в виде монотерапии, не наступает снижения концентрации HCV RNA, хотя уровень АЛТ значительно уменьшается. При комбинированном применении с ИФН- a величина стойкого ответа увеличивается до 49% по сравнению с применением одного ИФН. Это происходит за счет уменьшения частоты рецидивов. Дозы рибавирина составляют от 600 до 1200 мг в день .
Наиболее частым побочным проявлением лечения рибавирина является гемолитическая анемия. Среднее снижение гемоглобина составляет 3 г/дл , хотя наблюдаются случаи снижения и более чем на 5 - 6 г/дл. Снижение гемоглобина до уровня 8,5 г/дл требует отмены лечения. Другими частыми побочными осложнениями являются сыпь и тошнота. Следует учитывать, что рибавирин является тератогенным препаратом, поэтому женщины репродуктивного возраста, получающие лечение рибавирином, должны использовать контрацептивы. Продолжительность тератогенного риска после прекращения терапии рибавирином точно не определена.
В лечении хронического гепатита С также используются другие препараты в виде монотерапии или в комбинации с ИФН-a . К ним относятся: противовирусные препараты - амантидин; цитокины - гранулоцитарно-макрофагальный стимулирующий фактор и тимозин a1; урсодезоксихолевая кислота. С целью снижения содержания железа используют флеботомии. Но ни один из этих агентов не показал значительного влияния ни на титр HCV RNA в крови, ни на замедление прогрессирования заболевания.
Подходы к лечению хронического гепатита С при коинфекции вирусом гепатита G не имеют существенных отличий от таковых для хронического гепатита С без коинфекции.
Дальнейшие направления по пути увеличения эффективности лечения хронического гепатита С включают исследование специфических для HCV ингибиторов протеаз - геликазы, а также изучение модификации ИФН- a с прикрепленным к нему длинноцепочечным полиэтиленгликолем. Эта модификация увеличивает период полураспада интерферона с 6 ч до 5 дней, что позволяет назначать этот препарат 1 раз в неделю. В настоящее время проводятся клинические исследования.
Развитие декомпенсированного цирроза печени у больных хроническим гепатитом С является показанием к трансплантации печени. В большинстве стран от 20 до 30% всех трансплантаций печени проводится по этому поводу. После трансплантации у большинства пациентов развивается рецидив инфекции HCV в донорской печени. Однако это не влияет на частоту отторжения трансплантата и выживаемость по сравнению с трансплантациями, проведенными по другим причинам. В посттрансплантационном периоде для лечения вирусного гепатита С ИФН-a один или в комбинации с рибавирином имеет ограниченное значение.
Специфической профилактики хронического гепатита С в настоящее время не существует. Большая генетическая гетерогенность генома вируса и высокая частота мутаций вносят значительные трудности в создание вакцины.

Лечение хронического гепатита В

Частота инфицированности населения HBsAg подвержена значительным колебаниям в зависимости от географической зоны и составляет в среднем 1 - 2%. В РФ в последние годы отмечается тенденция к росту заболеваемости гепатитом В .
Цель терапии хронического гепатита В - достижение сероконверсии и элиминации HBsAg, замедление прогрессирования заболевания и уменьшение риска развития ГЦК.
Показания для проведения интерферонотерапии : обнаружение маркеров репликации HBV - HBeAg, HBcAb IgM, HBVDNA и повышенный уровень АЛТ.
: уровень АЛТ, превышающий норму в 2 раза и более (по сравнению с нормальным уровнем АЛТ величина увеличивается в 2 раза), короткий анамнез заболевания, низкий уровень HВV DNA (уровень меньше чем 200 pg/ml увеличивает ответ в 4 раза), отсутствие в анамнезе указаний на прием иммуносупрессоров, наличие гистологических признаков активности, ВИЧ-негативность.
Первая оценка эффективности лечения оценивается по наступлению сероконверсии - элиминации HBeAg и появлении анти-НВе. Практически одновременно с НBeAg происходит исчезновение HВV DNA. Во время наступления сероконверсии (2-й - 3-й месяц лечения) происходит повышение уровня трансаминаз в 2 - 4 раза по отношению к исходному, что отражает иммунологически обусловленную элиминацию HВV. Усиление цитолитического синдрома протекает обычно бессимптомно, однако у отдельных пациентов наступает клиническое ухудшение с развитием желтухи и в ряде случаев печеночной энцефалопатии.
Наиболее часто используется следующая схема лечения ИФН- a : по 5 МЕ ежедневно или по 10 МЕ 3 раза в неделю. Продолжительность терапии 16 - 24 нед. Наблюдение за пациентами проводится еженедельно в течение первых 4 недель лечения, далее каждые 2 нед в течение 8 нед и затем 1 раз в 4 нед. Контролируется клиническое состояние, количество форменных элементов крови и уровень трансаминаз.
При применении приведенных схем лечения транзиторный ответ достигается у 30 - 56% больных. Стойкий ответ отмечен у 30 - 40% больных. Исчезновение HBsAg достигается у 7 - 11%. Величина стойкого ответа снижается при инфицировании мутантным штаммом HВV (когда не обнаруживается HBeAg), а также у пациентов с циррозом печени и при невысокой исходной биохимической активности .
Лечение больных циррозом печени, обусловленным HВV, проводится более низкими дозами ИФН-a (3 МЕ 3 раза в неделю), на протяжении длительного срока - 6 - 18 мес.
Относительно применения преднизолона для увеличения эффективности лечения у пациентов с исходно низким уровнем АЛТ нет однозначного мнения. Использование предварительного курса лечения преднизолоном (схема: 2 нед в суточной дозе 0,6 мг/кг, 1 нед в дозе 0,45 мг/кг, 1 нед в дозе 0,25 мг/кг, затем - отмена и через 2 нед назначается ИФН-a ) показало увеличение эффективности лечения. Однако у 10 - 15% больных его применение приводит к развитию декомпенсации заболевания и невозможности дальнейшей интерферонотерапии .
Если сероконверсия не наступает в течение первых 4 месяцев лечения или у пациентов с полным первоначальным ответом развивается рецидив, то возникает необходимость корректировки схемы лечения или проведения повторного курса терапии. С этой целью используют ламивудин или фамцикловир. Эти препараты применяют как отдельно, так и в комбинации с ИФН-a .
Ламивудин и фамцикловир представляют собой препараты с противовирусной активностью и являются вторым поколением аналогов нуклеозидов. Они действуют только на ДНК-содержащие вирусы. Их преимуществом перед ИФН-a является удобство применения (препараты применяются внутрь) и наличие значительно меньшего количества побочных действий (слабость, головная боль, миалгии, боли в животе, тошнота, диарея).
Имеются ограниченные данные о применении этих препаратов при лечении хронического гепатита В. При первом курсе лечения ламивудином его эффективность сходна с таковой ИФН-a . При проведении повторных курсов лечения использование ламивудина в комбинации с ИФН-a приводит к сероконверсии только у 20% больных .
В лечении хронических гепатитов В также используются другие препараты, такие как левамизол, тимозин-a 1 , комплекс цитокинов. Из этой группы препаратов наиболее широко используется тимозин-a 1 - полипептид тимического происхождения. Он имеет 35% гомологичность с С-терминальным регионом ИФН-a , который рассматривается как важная составляющая, ответственная за противовирусный эффект. В предварительных исследованиях рекомбинантный тимозин- a 1 показал эффективность сходную с таковой ИФН-a в достижении стойкого ответа.
У пациентов с декомпенсированным HВV циррозом единственным эффективным способом лечения является трансплантация печени. При этом необходимо учитывать высокий риск развития вирусного гепатита В в донорской печени в посттрансплантационный период.
Специфическая профилактика хронического гепатита В включает использование вакцины.

Лечение хронического гепатита D

Частота обнаружения вируса гепатита D у пациентов с положительным НBsAg составляет приблизительно от 5 до 10%. Возможность развития гепатита D должна предполагаться у всех пациентов с хронической HВV-инфекцией.
Цель терапии - элиминация HDV RNA и HBsAg, уменьшение прогрессирования заболевания.
Показания для проведения терапии ИФН- a : наличие анти-HDV и HDV RNA у пациентов с компенсированным заболеванием печени и признаков биохимической активности. Наряду с HDV RNA подтверждающим тестом ХГD является обнаружение HDAg в тканях печени.
Факторы, предсказывающие стойкий ответ , не установлены. Предварительные исследования показали, что у ВИЧ-инфицированных эффективность лечения хронического гепатита D соответствует таковой у больных без ВИЧ-инфекции .
Обычно используются следующие схемы лечения ИФН-a : 5 МЕ ежедневно или 9 МЕ 3 раза в неделю. Длительность терапии составляет 6 - 12 мес . Так же используются и другие схемы лечения ИФН- a : первые 6 мес 10 МЕ 3 раза в неделю, затем 6 мес 6 МЕ 3 раза в неделю. Наблюдение за больными проводится по схеме хронического гепатита В.
Транзиторный ответ достигается у 40 - 50% больных. Он характеризуется исчезновением HDV RNA и нормализацией АЛТ к завершению курса терапии. При дальнейшем наблюдении у 25% развивается рецидив. Стойкий ответ отмечается у 9 - 25% больных. Однако только у небольшой части этих больных (до 10%) исчезает HBsAg.
Исследования по применению аналогов нуклеозидов в лечении хронического гепатита D не завершены.
Профилактика и роль трансплантации печени в лечении хронического гепатита D те же, что и при хроническом гепатите В.

Литература:

1. Poynard T, Bedossa P, Opolon P, et al. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. The OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR and DOSVIRC groups// Lancet 1997;349 (9055):825-32.
2. Данные Федерального центра Госсанэпиднадзора МЗ РФ, 1998.
3. Львов Д.К., Самохвалов Е.И., Миширо С. и др. Закономерности распространения вируса гепатита С и его генотипов в России и странах СНГ // Вопросы вирусологии 1997;4:157-61.
4. Ouzan D, Babany G, Valla D. Comparison of initial and fixed-dose regimens of interferon-alpha2a in chronic hepatitis C: a randomized controlled trial. French Multicenter Interferon Study Group// J Viral Hepat. 1998;5 (1):53-9.
5. Shiffman ML. Management of hepatitis C // Clinical perspectives in gastroenterology 1998;6-19.
6. Reichard O, Schvarcz R, Weiland O. Therapy of hepatitis C: alpha interferon and ribavirin// Hepatology 1997;26 (3) Suppl 1: 108-11.
7. Malaguarnera M, Restuccia S, Motta M et al. Interferon, cortisone, and antivirals in the treatment of chronic viral hepatitis: a review of 30 years of therapy// Pharmacotherapy 1997;17(5):998-1005.
8. Krogsgaard K, Marcellin P, Trepo C, et al. Pretreatment with prednisolone enhances the effect of human lymphoblastoid interferon in chronic hepatitis B// Ugeskr Laeger 1998 (Sep 21);160 (39):5657-61.
9. Mutimer D, Naoumov N, Honkoop P, et al. Combination alpha-interferon and lamivudine therapy for alpha-interferon-resistant cronic hepatitis B infection: results of a pilot study// J Hepatol 1998;28 (6):923-9.
10. Puoti M, Rossi S, Forleo MA. et al. Treatment of chronic hepatitis D with interferon alpha-2b in patients with human immunodeficiency virus infection// J Hepatol 1998;29 (1):45-52.
11. Farci P, Mandas H, Coiana A, et al. Treatment of chrohic hepatitis D with interferon-2 a// N Engl J Med 1994;330:88-94.