ОЛ–опухолевые заболевания системы крови, которые характеризуются первичным поражением костного мозга, незрелыми кроветворными клетками с вытеснением ими норм. клеток и инфильтрацией различных тканей и органов.
Лейкимические лимфобласты при ОЛЛ в соответствии с Fab-классификацией обозначаются буквой Л и на основании морфологических признаков различают три типа: Л1, Л2, Л3.
Лимфобласты Л1: мономорфны, небольшого диаметра (до 10 мкм), ядра округлой формы с глыбчатой структурой хроматина, как правило, не содержат нуклеол. Обычно встречаются при ОЛЛ у детей.
Л2: лимфобласты в большинстве случаев ОЛЛ. Полиморфны. Среднего или большого размера с ядрами разнообразных очертаний, хроматиновая сеть ядер бластов имеет нежную структуру, определяются одна или более нуклеол, цитоплазма обширна. Степень ее базофлии варьирует.
Для уточнения типа Л1 и Л2 подсчитывают бластограмму на 100 клеток бластной популяции: если сдержании микроформ превышает 90%, диагностируют Л1; если 75-90% микроформ, то – субвариант Л1/Л2; при содержании микроформ 50-75% – субвариант Л2/Л1; если более 50% мезоформ – Л2.
Л3: средний или большой размер клеток, ядра лруглой или овальной формы с очень нежной хроматиновой сетью и одной или несколькими нуклеолами. Характерные отличия: резкая базофилия и вакуолизация цитоплазмы. Т.к. аналагичные бласты определяются также при лимфоме Беркита, они получили название клеток типа лимфомы Беркита. Особенность клинического течения: большое число экстрамедулярных очагов опухолевого роста.
Выделение морфологических типов лимфобластов не сыграло существеной роли в тактике лечения или прогноза, ведущим критерием была иммунофенотиипческая характеристика клеток.
ОЛЛ разделяют на два варианта: В- и Т-линейные. В каждом варианте выделяют 4 типа лимфобластов. При В-линейном все лимфобласты экспрессируют СD19 и(или) СD79а и(или) цитоплазматический СD22.
Про-В тип: у 11% больных, экспрессирует 2 из трех вышеперечисленных маркеров + СD34, м.б. транслокации (4;11), (9;22).
Пре-пре-В-тип: у 52%, экспрессирует специфический “common” СD10, м.б. транслокации (4;19), (9;22).
Пре-В-тип: у 9%, экспрессирует тяжелую мю-цепь IgM, м.б. дополнительные 4 и 10 хромосомы.
В-тип: у 3%, часто характеристика Л3 бластов, экспрессирует полную молекулу IgM, м.б. транслокации (8;14), (8;22), (2;8).
Наличие транслокаций (4;11) и (9;22) поргностически неблагоприятный признак.
Для всех подварианто Т-ОЛЛ специфическим маркером является CD7 и CD3.
Про-Т: у 6%, м.б. транслокации (10;14), (11;14).
Пре-Т: экспрессирует CD2 и(или) CD5 и(или) CD8, м.б. транслокации (1;14).
Кортикальный Т-ОЛЛ: экспресирует CD1a, м.б. инверсия хромосомы 14.
Зрелый Т-ОЛЛ: экспрессируется мембранный CD3 и отсутсутвует CD1a. Делится на две группы в зависимости от экспрессии α/β- или γ/δ- цепей Т-клеточного рецептора.
Для В-лимфобластов характерен большой полиморфизм, они варьируют по размеру, форме, окраске цитоплазмы, часто содержат ШИК-положительное вещество. Т-бласты как правило не крупные, мономорфные клетки с высоким ядерно-цитоплазматическим отношением, чаще ШИК-негативны. В Т-бластах выявляются кислая фосфотаза, кислая неспецифическая эстераза и бутиратэстераза в форме крупных одиночных гранул в цитоплазме в отличие от В-бластов, где продукт реакции располагается в виде мелких гранул. роматина, как правило, не содержат нуклеол.
В-клеточный ОЛЛ является редким вариантом заболевания и встречается в 1-2% у детей и взрослых. Морфологические признаки и хромосомные транслокации бластных клеток сходны с характеристиками клеток при лимфоме Беркитта.
Т-клеточный вариант регистрируют у 10-15% детей и взрослых, страдающих ОЛЛ. Чаще Т-клеточным вариантом ОЛЛ болеют лица мужского пола. Наиболее важными факторами, обусловливаюшими неблагоприятный прогноз при данном варианте заболевания, являются высокий лейкоцитоз, возраст старше 15 лет, массивная спленомегалия, нарушения кариотипа.
Лабораторные данные:
Анемия (может быть первым проявлением заболевания) нормохромного, нормоцитарного характера;
Тромбоцитопения (менее 50,0 х 10 9 /л) наблюдается у 60% больных; у 30% пациентов количество тромбоцитов варьирует от 50,0 до 150,0 х 10 9 /л и только у небольшого количества больных уровень тромбоцитов превышает 150,0 х 10 9 /л;
Гиперлейкоцитоз выше 10,0·10 9 /л отмечается в 60%, причем выше 100,0·10 9 /л–в 10% случаев. В большинстве случаев гиперлейкоцитоза свыше 50,0·10 9 /л обнаруживается значительная лимаденопатия, и гепатоспленомегалия и чаще всего Т-клеточный иммунофенотип. При ОЛЛ гиперлейкоцитоз никогда не сопровождается церебральной или легочной недостаточностью, как при ОМЛ.
Анализ пунктата костного мозга: гиперклеточный костный мозг, тотальная бластная метаплазия, при том что единичные эритроидные и миелоидные клетки-предшественницы морфологически нормальные, число мегакариоцитов либо снижено, либо они отсутстуют.
При биохимическом исследовании: высокий уровень ЛДГ, гиперурекимия, гиперфосфатемия, гиперкальцемия.
ОЛЛ приходится дифферинцировать в первую очередь с лимфосаркомами, которые метастазировали в костный мозг; с метастазами в костный мозг нейробластомы, некоторых солидных опухолей (напр., мелкоклеточный рак легкого); с инфекционным мононуклеозом.
Т-клеточный фенотип представлен редко встречающимся Т-клеточным вариантом.
В клиническом и прогностическом плане очень важно установить принадлежность лей кемических клеток к Т- или В-фенотипам, так как у Т-клеточных форм хронического лимфолейкоза течение более агрессивное и они трудно поддаются лечению.
Наиболее характерный вариант течения хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) - лейкеми-ческий (число лейкоцитов от 10,0 до 150,010 9 /л). Однако в ряде случаев ХЛЛ, доказанный стернальной пункцией, от начала и до конца болезни протекает с лейкопенией (1,5- 3,0-10 9 /л). При развернутой картине лимфолейкоза содержание лимфоцитов доходит до 80 % и даже 99 % (при более тяжелом течении). Большинство клеток представлены зрелыми лим фоцитами, часто их микро- и мезогенерациями, но могут обнаруживаться пролимфоциты (5-10 %), реже - единичные лимфобласты. Увеличение содержания этих форм обычно свидетельствует об обострении процесса. Характерным для ХЛЛ является присутствие в мазках крови клеточных теней (тени Боткина-Гумпрехта); нередко встречаются также клетки Риде- ра (лимфоциты, имеющие почкообразное или двудольчатое ядро). Красная кровь в началь ной стадии заболевания страдает мало, однако с течением времени развивается анемия, возможны аутоиммунные гемолитические кризы, связанные с образованием антител против собственных эритроцитов. Тромбоцитопения обычно появляется тогда, когда в костном мозге обнаруживают массивную лимфоидную инфильтрацию. Однако в ряде случаев тромбоцитопения возникает рано, что обусловлено тем же иммунологическим механизмом, что и развитие гемолитической анемии и лейкопении. В пунктате костного мозга преобладают лимфоциты, содержание гранулоцитов и эритронормобластов резко снижено. В тяжелых случаях уже с самого начала болезни костный мозг содержит до 50-60 % лимфоцитов. В более поздних стадиях, а также в терминальной фазе болезни тотальная лимфатическая метаплазия костного мозга (95-98 %). При появлении аутоиммунной гемолитической анемии картина пунктата может меняться, так как в ответ на гемолиз увеличивается количество эритроидных клеток. По диагностической ценности стернальная пункция превосходит био псию и пункцию лимфатического узла, при которой характер гиперплазии лимфоидной ткани не всегда можно установить. Признаки опухолевой прогрессии с выходом патологических клеток из-под контроля цитостатических препаратов могут не наблюдаться на протя жении всей болезни. Терминальный бластный криз развивается редко (в 1-4 % случаев), чаще отмечается выраженный опухолевый рост лимфатических узлов (но и этот переход сравнительно редок при ХЛЛ). Терминальная стадия характеризуется инфекционными ос ложнениями, иммунным истощением, геморрагическим синдромом и анемией.
При Т-клеточном варианте ХЛЛ лейкемические лимфоциты имеют полиморфные урод ливые ядра, грубый хроматин, в некоторых клетках крупные азурофильные гранулы. Такие клетки при цитохимическом исследовании характеризуются высокой активностью кислой фосфатазы, альфа-нафтилацетатэстеразы; по иммунологическим параметрам они чаще всего имеют фенотип CD 4+, CD 8-, реже CD 4+, CD 8+ и крайне редко CD 4-, CD 8+. Течение забо левания чаще быстро прогрессирующее, с возможным переходом в бластный криз, но возможно и доброкачественное.
Предложено несколько классификаций хронического лимфолейкоза по стадиям развития заболевания. В классификации RAI (1975) выделяют нулевую стадию только с лимфоцитозом в крови и костном мозге, и последующие 4 стадии, отражающие распространение процесса по лимфатическим узлам, селезенке и печени. К последним стадиям относятся процессы с цито- пенией (анемией, тромбоцитопенией) независимо от лимфатической инфильтрации органов.
RA 1 -классификация хронического лимфолейкоза
Стадия0. Лимфоцитоз в периферической крови >15,010 9 /л, в костном мозге >40 %.
Стадия I . Стадия 0 с увеличением лимфатических узлов.
СтадияИ. I с гепато- и/или спленомегалией. Стадия III . Стадия 0 с увеличением лимфатических узлов - или без стадии I или II с анемией (НЬ < НО г/л). Стадия IV . Стадия 0 с или без стадии I , II , III , с тромбопенией (тромбоциты < 100,0- 10 9 /л).
По Международной системехронический лимфолейкоз делится на стадии А, В и С. Первые две стадии соответствуют процессу, распространенному по трем (А) и более (В) лимфатическим полям - лимфатические узлы всех периферических групп, селе зенка, печень, а третья (С) - процессу с цитопенией (анемия, тромбоцитопения).
Международная классификация хронического лимфолейкоза
A.
Лимфоцитоз в периферической крови >4,010 9 /л, в костном
мозге >40 %. Гемоглобин
100 г/л, тромбоциты > 100,0-10 9 /л,
распространение процесса - до двух регионов уве
личенных лимфатических узлов (шейные, подмышечные, паховые, печень, селезенка).
B.
Гемоглобин > 100
г/л,
тромбоциты >100,0
х
10 9 /л, распространение процесса - более
трех областей увеличенных лимфатических узлов.
C. Гемоглобин < 100 г/л и/или тромбоциты < 100,010 9 /л, независимо от регионов уве личенных лимфатических узлов.
При пролимфоцитарном лейкозе в периферической крови и костномозговом пунктате преобладают (более 55 %) пролимфоциты. Патологические клетки у 75-80 % больных имеют В-клеточный фенотип, которые по своим иммунологическим характеристикам явля ются более зрелыми лимфоидными элементами, чем лимфоциты при типичном В-ХЛЛ. У 20-25 % больных клетки имеют Т-клеточный фенотип, в таких случаях заболевание проте кает более тяжело, с выраженным лейкоцитозом, быстро прогрессирует, терапия малоэф фективна.
Для волосатоклеточного лейкоза характерны анемия, лейкопения и тромбоцитопения. Сублейкемические, и особенно лейкемические, формы встречаются редко. В периферичес кой крови увеличено количество лимфоцитов, среди которых встречаются клетки с отрост- чатой, ворсистой цитоплазмой («волосатые»), дающие высокую активность кислой фосфата зы, неингибирующейся тартратом натрия. В пунктате костного мозга лимфоидная пролифе рация. Заболевание течет медленно, часто наблюдаются инфекционные осложнения. Лейкемические клетки при волосатоклеточном лейкозе в большинстве случаев относятся к В-фенотипу, в отдельных случаях они несут маркеры В- и Т-клеток.
Миеломная болезнь
Миеломная болезнь (плазмоцитома, болезнь Рустицкого-Калера) - опухолевое заболевание кроветворной системы, характеризующееся злокачественным разрастанием плазматических клеток. Плазматические клетки в норме участвуют в гуморальном иммунитете, в образовании иммуноглобулинов. Патологически измененный клон плазматических клеток при миеломной болезни усиленно производит однородный (моноклоновый) белок параиммуноглобулин (парапротеин), при наличии которого не только увеличивается количество общего белка в крови, но и нарушается иммунная защита организма. Происходит выделение парапротеина с мочой (белок Бенс-Джонса).
При миеломной болезни поражается главным образом костный мозг, развивается синдром белковой патологии и дефицита антител, парапротеинемический нефроз.
Костный мозг. В пунктате костного мозга большое количество плазматических клеток (более 15 %) с признаками атипизма, которые назы- вают миеломные клетки. Это атипичные плазмобласты.
Морфология миеломных клеток . Для них характерна значительная вариабельность морфологических особенностей (величина, форма, окраска). Крупные клетки с выраженной базофилия и вакуализациею цитоплазмы, с одним или несколькими ядрами нежно-сетчатой структуры, содержащие 1-2 нуклеолы.
Картина крови. В начале заболевания изменения в крови отсуствуют. Они появляются с прогрессированием заболевания.
Вариант течения: сублейкемические (10 × 109/ л - 11 × 109 / л) или
лейкопенические (3,2 × 109 / л - 4 × 109 / л). У части больных -
ется нейтропения с относительным лимфоцитозом. Нередко моноцитоз
и единичные плазматические клетки.
Характерная нормохромная анемия, количество ретикулоцитов в норме.
СОЭ постоянно ускоренная до 80 - 90 мм / час.
Специфические лабораторные показатели:
1. Синдром белковой патологии. При миеломной болезни проявляется в виде гиперпротеинемии (повышение количества общего белка), гиперглобулинемии (содержание глобулинов повышается за счет парапротеина), наличие в крови патологического иммуноглобулина - парапротеина; наличии в моче белка Бенс-Джонса (парапротеина в моче).
2. Синдром дефицита антител. При миеломной болезни количество нормальных иммуноглобулинов снижена.
3. Парапротеинемический нефроз. Характеризуется постоянной протеинурией, цилиндрурией, возможна микрогематурия.
Лимфогранулематоз
Лимфогранулематоз - опухолевое заболевание из группы гемобластозов. Впервые заболевание описано английским врачом Ходжкина в 1832 г., возникает в любом возрасте, чаще болеют мужчины (в возрасте 16 - 30 лет и старше 50 лет). Лимфогранулематоз - злокачественная опухоль лимфатической ткани, развивается из лимфоидных клеток.
Заболевание характеризуется разнообразием клинических симптомов, обусловленных поражением лимфатических узлов, различных органов и особенностями иммунологических реакций.
Основным симптомом является увеличение лимфатических узлов: подчелюстных, шейных, надключичных, реже – паховых. Кроме того, существует симптом интоксикации (в начале болезни) высокая температура тела до 39 - 40 ° С, потливость, вялость, слабость, уменьшение веса, отсутствие аппетита, иногда зуд кожи.
Лабораторная диагностика. Для лимфогранулематоза харак ¬ терный развитие специфической гранулемы, которая является морфологическим субстратом этого заболевания и чаще всего возникает в лимфоузлах, но может развиваться и во внутренних органах, чаще в селезенке. В состав лимфогранулемы входят специфические клетки - Березовского-Штернберга, а также их одноядерные предшественники - клетки Ходжкина.
Диагноз заболевания устанавливается благодаря обнаружению клеток Березовского-Штернберга в пунктате лимфатического узла, селезенки или костного мозга.
Морфология клеток Березовского-Штернберга. Размеры в пределах 40 - 80 мкм, клетка круглой формы, форма ядра круглая, бобоподибна, лапчата, размещения ядра центральное или ексцен ¬ ческого. В ядрах четко видно нуклеолы (1 - 2), реже (5 - 8).
Зрелые клетки Березовского-Штернберга, как правило, мес ¬ тять несколько ядер. Характерно наличие клеток с двумя одинаковыми по размеру и форме ядрами, которые являются зеркальным отражением друг друга. В ядрах обнаруживают по одной достаточно крупной нуклеолы. Цитоплазма клеток Березовского-Штернбергабазофильная.
Морфология клеток Ходжкина.
Клетки Ходжкина одноядерные, меньших размеров. Ядро округлой формы, расположенное по центру, имеет 2 - 3 крупных нуклеолы. Цитоплазма неширокая, базофильная, интенсивно окрашена.
Клетки Березовского-Штернберга (темные стрелки), клетка Ходжкина (светлая стрелка)
Лимфома Ходжкина: гигантская мононуклеарных клеток с большим ядром и широкой цитоплазмой (клетка Ходжкина) окруженная малыми и средними лимфоцитами.
Л имфома Ходжкина : Клетка Березовского-Штернберга (гигантская двуядерная клетка) окруженная малыми и средними лимфоцитами.
Картина крови у большинства больных характеризуется закономерными изменениями.Количество лейкоцитов чаще в норме или на верхней границе нормы, реже незначительный лейкоцитоз (10 × 109 / л - 12 × 109 / л). У части больных развивается лейкопения. В крови нейтрофилез с резким сдвигом влево (до метамиелоцитов и миелоцитов) - частый признак лимфогранулематоза. Наблюдается моноцитоз (в начале болезни), лимфоцитопения (на поздних стадиях болезни), эозинофилия (в 3 – 5 % больных).
У большинства пациентов имеется нормохромная или гиперхромная анемия, тромбоцитоз (до 400 × 109 / л). СОЭ ускорена (30 - 40 мм / ч) в начале болезни, в терминальной стадии заболеванийния - до 80 мм / час.
(лейкемия, алейкемия, белокровие) - злокачественное заболевание кроветворной системы.
К лейкозам относится обширная группа заболеваний, различных по своей этиологии. При лейкозах злокачественный клон может происходить как из незрелых гемопоэтических клеток костного мозга, так и из созревающих и зрелых клеток крови.
Течение
При лейкозе опухолевая ткань первоначально разрастается в месте локализации костного мозга и постепенно замещает нормальные ростки кроветворения. В результате этого процесса у больных лейкозом закономерно развиваются различные варианты цитопений - анемия, тромбоцитопения, лимфоцитопения, гранулоцитопения, что приводит к повышенной кровоточивости, кровоизлияниям, подавлению иммунитета с присоединением инфекционных осложнений.
Симптомы лейкоза (лейкемии)
Метастазирование при лейкозе сопровождается появлением лейкозных инфильтратов в различных органах - печени, селезенке, лимфатических узлах и др. органах.
Классификация лейкозов
Можно выделить 5 основных принципов классификации:
По характеру течения
- острые , из незрелых клеток (бластов), и
- хронические , созревающие и зрелые клетки.
Необходимо отметить, что острый лейкоз никогда не переходит в хронический, а хронический никогда не обостряется.
По степени дифференцировки опухолевых клеток
- недифференцированные,
- бластные,
- цитарные лейкозы;
В соответствии с цитогенезом
Эта классификация основывается на представлениях о кроветворении.
С точки зрения данной классификации можно говорить об относительном переходе хронических лейкозов в острые лейкозы при продолжающемся, длительном действии этиологических факторов (действие вирусов, ионизирующего излучения, химических в-в и т. д.). То есть кроме нарушений клеток-предшественниц миело- или лимфопоэза развиваются нарушения, характерные для острых лейкозов; происходит «осложнение» течения хронического лейкоза.
На основе иммунного фенотипа опухолевых клеток
В настоящее время стало возможным проводить более точное типирование опухолевых клеток в зависимости от их иммунного, фенотипа по экспрессии CD19, CD20, CD5, легких цепей иммуноглобулинов и других антигенных маркеров.
По общему числу лейкоцитов и наличию бластных клеток в периферической крови
- лейкемические (более 50-80×10 9 /л лейкоцитов, в том числе бласты),
- сублейкемические (50-80×10 9 /л лейкоцитов, в том числе бласты),
- лейкопенические (содержание лейкоцитов в периферической крови ниже нормы, но есть бласты),
- алейкемические(содержание лейкоцитов в периферической крови ниже нормы, бласты отсутствуют).
Морфологические особенности
Основные клинические признаки острых лейкозов:
- большое количество бластных клеток и их преимущество (более 30 %, чаще 60-90 %);
- «лейкемический провал» - исчезновение промежуточных форм клеток на фоне большого количества бластов;
- одновременное наличие абазофилии и анэозинофилии;
- быстропрогрессирующая анемия.
Основные клинические признаки хронических лейкозов (признаки те же, но с точностью наоборот):
- небольшое количество бластных клеток или их отсутствие (менее 30 %, чаще 1-2 %);
- отсутствие «лейкемического провала», то есть наличие промежуточных форм клеток (промиелоциты и миелоциты);
- базофильно-эозинофильная ассоциация, то есть одновременное наличие базофилии и эозинофилии;
- медленно прогрессирующая анемия с увеличением скорости своего развития в период своего обострения.
Диагностика
В диагностике лейкозов большое значение имеет морфологическое исследование. Основными методами прижизненной морфологической диагностики являются исследования мазков периферической крови и биоптатов костного мозга, которые получают при трепанации гребешка подвздошной кости или пункции грудины.
Лечение
При хронических лейкозах выбирается поддерживающая тактика, цель которой - отсрочить или исключить развитие осложнений.
Острый лейкоз требует немедленного лечения, которое включает в себя химиотерапия, радиотерапию с последующей трансплантацией здоровых донорских клеток.
Острый лейкоз
Острый лейкоз без лечения приводит к смертельному исходу в течение нескольких недель или месяцев. Если проводить лечение, прогноз для детей часто благоприятен. Острые лейкозы подразделяют на миелоидные и лимфоидные.
Патогенез обусловлен пролиферацией клона опухолевых клеток с характерными цитогенетическими нарушениями, угнетением нормального кроветворения, выходом бластных клеток в кровь, метастазированием их в другие кроветворные (селезёнка, печень, лимфоузлы) и не кроветворные (кожа, ЦНС, яички, лёгкие) органы.
Хронический лейкоз
Больные живут без лечения в течение нескольких месяцев и лет. Хронические лейкозы подразделяют на миелоидные, лимфатические и мегакариоцитарные.
Этиология
Этиология лейкозов неизвестна.
Факторы риска
К факторам риска острых лейкозов относят ионизирующее излучение, воздействие химических (в том числе лекарственных) веществ (бензол, продукты перегонки нефти, цитостатики и некоторые другие ЛС). Вероятность возникновения острых лейкозов среди больных, получавших цитостатическую терапию (так называемые вторичные лейкозы), повышается в сотни раз. Интервал до появления лейкоза после облучения составляет 5- 10 лет, а после химиотерапии - 2 года с максимумом в течение 6-10 лет.
ВИЧ-инфицированные страдают первичной лимфомой ЦНС в сотни раз чаще, чем в остальной популяции, причем в большинстве случаев эта опухоль связана у них с инфицированием вирусом Эпштайна-Барр.
Лейкоз симптомы. Признаки лейкоза
Клиническая картина одинакова для всех типов лейкозов. Начало заболевания может быть внезапным. Тяжёлое состояние больного при поступлении в стационар может быть обусловлено выраженной интоксикацией, геморрагическим синдромом (результат тромбоцитопении), дыхательной недостаточностью (вследствие сдавления дыхательных путей увеличенными внутригрудными лимфатическими узлами).
Возможно постепенное развитие заболевания. Больные жалуются на потерю аппетита, снижение трудоспособности, боли в костях, суставах, опухолевидные образования в области шеи, подмышечных впадинах (увеличенные лимфатические узлы).
Синдромы недостаточности костного мозга при лейкозе
Синдромы, обусловленные недостаточностью костного мозга, возникающей вследствие угнетения нормального кроветворения бластной пролиферацией, следующие.
Анемический синдром : бледность, одышка, сердцебиение, сонливость.
Склонность к инфекциям (бактериальным, грибковым и вирусным). В клинической картине наблюдают как лёгкие (локальные) формы инфекций, например кандидозные стоматиты, гингивиты, поражения слизистых оболочек, вызванные вирусом простого герпеса, так и тяжёлые генерализованные процессы (пневмонии, сепсис).
Геморрагический синдром . При осмотре выявляют петехии и экхимозы на коже (самопроизвольные, в местах инъекций, механического трения). Возможны интенсивные носовые и тяжёлые внутренние кровотечения (метроррагии, желудочно-кишечные кровотечения, кровоизлияния в мозг).
ДВС-синдром. При промиелоцитарном лейкозе часто развивается ДВС-синдром.
Признаки специфического поражения
Интоксикация: лихорадка, снижение массы тела, снижение аппетита, слабость, усиленная потливость.
Болезненность костей (особенно трубчатых, позвоночника), артралгии.
Лимфаденопатия. Возможно увеличение любой группы лимфатических узлов. Характеристика: множественные, плотные, эластичные, округлые, могут быть спаяны друг с другом, разных размеров (от 1 до 8 см); пальпация безболезненна. Увеличение брыжеечных лимфатических узлов и гипертрофия червеобразного отростка как лимфоидного органа могут вызывать боль в области живота. Гипертрофированные внутригрудные лимфатические узлы могут привести к сдавлению средостения.
Печень и селезёнка увеличены.
Нейролейкемия. Поражение ЦНС (нейролейкемия) возникает особенно часто при ОЛЛ и значительно ухудшает прогноз. Возникновение нейролейкемии обусловлено метастазированием лейкозных клеток в оболочки головного и спинного мозга или в вещество мозга (интратумор, прогностически более тяжёлый тип опухолевого роста). В неврологическом статусе возможны проявления различной тяжести - от лёгкой общемозговой симптоматики (головная боль) до очаговых поражений (нарушение сознания, нарушение зрения, дискоординация движений, дисфазия).
Гипертрофия дёсен.
Лейкемиды кожи (специфические узелки) чаще возникают при миеломо-нобластном и монобластном типах острого миелобластного лейкоза.
Средостение. Гипертрофия тимуса может вызвать сдавление органов средостения.
Яички. Возможно поражение яичек (чаще при рецидивах); яички увеличены, асимметричны, безболезненны.
Поражение почек наблюдают редко (возможен тубулоинтерстициальный нефрит).
Лабораторная и инструментальная диагностика лейкоза
Подозрение на лейкоз возникает при наличии клинических симптомов и следующих изменений периферической крови: нормохромная нормоцитарная анемия; количество лейкоцитов может быть различным - низким (ниже 5- Ю9/л), нормальным (от 5- 109/л до 20- 109/л), повышенным (свыше 20 o 109/л, достигая в некоторых случаях 200 o 109/л); нейтропения (не зависит от общего количества лейкоцитов); абсолютный лимфоцитоз; тромбоцитопения (присутствует почти всегда); "лейкемический провал" - присутствие бластов, зрелых форм на фоне отсутствия промежуточных форм; при остром миелобластном лейкозе можно обнаружить азурофильные гранулы и палочки Ауэра.
Пункция костного мозга при лейкозе
Пункция костного мозга - основной метод исследования при лейкозах. Его применяют с целью подтверждения диагноза и идентификации (морфологической, иммунофенотипической, цитогенетической) типа лейкоза. Аспирация костного мозга может быть затруднена в связи с его обеднением (подавление гемопоэза) и увеличенным содержанием в нём волокнистых структур.
Миелограмма (количественное определение всех клеточных форм костного мозга) при острых лейкозах: увеличение содержания бластных клеток более 5% и до тотального бластоза; морфология бластов различна в зависимости от типа лейкоза; увеличение промежуточных форм; лимфоцитоз; красный росток кроветворения угнетён (за исключением острого эритромиелоза); мегакариоциты отсутствуют или их количество незначительно (за исключением острого мегакариобластного лейкоза).
Цитохимическое исследование - основной метод диагностики форм острых лейкозов. Его проводят с целью выявления специфических для различных бластов ферментов.
Иммунофенотипирование бластов проводят автоматизированным методом на проточном цитофлюориметре или иммуноферментным методом на стекле с использованием световой микроскопии. Метод позволяет определить с помощью моноклональных AT наличие или отсутствие кластеров дифференцировки бластных клеток (CD-маркёры). Его проведение в первую очередь необходимо для точной диагностики ОЛЛ, а также в трудных случаях дифференциальной диагностики острых лимфобластных и миелобластных лейкозов. Это принципиальный момент, поскольку лечение этих форм разное.
Цитогенетическое исследование лейкозных клеток позволяет определить хромосомные аномалии и дальнейший прогноз.
Другие обязательные первичные методы исследования лейкоза
Исследование ликвора. Повышенный цитоз за счёт бластов указывает на нейролейкемию.
Рентгенологическое исследование органов грудной клетки: расширение тени средостения за счёт увеличения внутригрудных лимфатических узлов, лейкемиды в лёгких.
Биохимический анализ крови, ЭКГ, эхокардиография, ЭЭГ необходимы для определения исходных показателей функций жизненно важных органов и проводятся перед началом и во время химиотерапии, поскольку применяемые цитостатики обладают кардиотоксичными, гепатотоксичными и нефротоксичными свойствами.
УЗИ: увеличение печени и селезёнки, очаги лейкемоидной инфильтрации в паренхиматозных органах.
Дифференциальная диагностика лейкоза
Инфекционный мононуклеоз может сочетаться с увеличением селезёнки, повышением температуры тела, появлением изменённых лимфоцитов (большие, с широкой каймой цитоплазмы, могут быть приняты за бласты) на фоне характерных признаков (цикличность заболевания, ангина, желтуха, кардиопатия, мононуклеары в крови, положительная серологическая реакция на вирус Эпстайна-Барр).
ВИЧ-инфекция. Генерализованная лимфаденопатия характерна для ВИЧ-инфекции. Окончательный диагноз ВИЧ-инфекции ставят при наличии в крови вирусных маркёров.
Панцитопения - ведущий лабораторный признак при апластической анемии . Характерная морфологическая картина костного мозга - замещение кроветворной ткани жировой, снижение клеточности, отсутствие бластов. В анамнезе возможен приём ЛС (токсических веществ), вызывающих аплазию. Панцитопения может быть вызвана аутоиммунными процессами, связанными, например, с СКВ. При соответствующих синдромах (поражение кожи, почек, сердечно-сосудистой системы) в крови находят волчаночные клетки. Панцитопения характерна для витамин B12-дефицитной анемии. В анамнезе - сопутствующая патология, операции на ЖКТ. В клинической картине три ведущих синдрома - анемия, трофические нарушения, фуникулярный миелоз. В периферической крови и в костном мозге - мегалобласты. Положительный эффект от терапии витамином B12, фолиевой кислотой.
Лейкемоидные реакции - значительное повышение количества лейкоцитов со сдвигом лейкоцитарной формулы влево. Причиной лейкемоидных реакций могут быть тяжёлые воспалительные заболевания, применение некоторых медикаментов (преднизолон). В отличие от острых лейкозов, лейкемоидных реакций бластного типа не бывает.
Итак, мы продолжаем разговор о таком грозном и серьезном осложнении, как острый или хронический лейкоз у детей. Для постановки диагноза будет необходимо проведение множества анализов и исследований с целью как установления самого факта лейкоза, так и и основных особенностей, необходимых для того, чтобы начать лечение и проводить его максимально эффективно и с минимальными осложнениями. Итак, подробно с вами разберем, что необходимо для того, чтобы провести диагностику лейкозов.
Лабораторные исследования при лейкозе
Чтобы провести подробную диагностику и классифицировать лейкоз, необходимо забрать предварительно материалы для исследований. Это будут такие препараты, как мазок костного мозга, полученный при пункции, а также биоптат (образец ткани), полученный при биопсии костного мозга, а также мазок из лимфоузлов и биоптат из лимфоузлов, периферическая кровь и образцы спинномозговой жидкости. Эти препараты специальным образом обрабатываются и затем изучаются в обычном световом или электронном микроскопе особыми специалистами – врачами-лаборантами (гистологами, иммунологами). Прежде всего, проводится цитохимическое исследование – при помощи специального окрашивания опухолевые клетки выявляются в мазке и по ним определяется тип лейкоза.
Также проводится исследование методом проточной цитометрии – это особая методика, применимая для изучения всех клеток в костном мозге, а также клеток лимфатических узлов и клеток из мазка периферической крови (анализ крови из пальца). Клетки перед исследованием обрабатывают особыми антителами, чтобы они вступили с ними в реакцию, и затем их пропускают через пучок лазера. Каждое из антител, добавленных при обработке, может соединиться только с определенными типами лейкозных клеток в материале, и так выявляют виды клеток. Затем все данные, которые получены при исследовании этих клеток с лазерной обработкой, анализируются при помощи компьютера. Также проточную цитометрию применяют для того, чтобы оценить количество ДНК внутри лейкозных клеток. Это важно выявить для того, чтобы знать, каким образом лечить ребенка. При остром лимфобластном лейкозе клетки с наличием высокого содержания ДНК будут более чувствительными к проводимой химиотерапии.
Метод иммуноцитохимии применим при диагностике лейкозов у всех пациентов. При данном методе клетки обрабатывают особыми антителами, но при этом их изучают не при помощи компьютера и лазера, а при использовании микроскопа. При данных исследованиях анализируется смена окраски в лейкозных клетках, и по этим данным и будет устанавливаться тип лейкоза. Применяется и метод цитогенетического исследования – это метод, основанный на выявлении и идентификации хромосом. В нормальной человеческой клетке содержится 46 хромосом, а при определенных видах лейкозов некоторые из частей хромосом могут отходить к другой паре хромосом. Такие изменения называют транслокацией, что можно обнаружить при исследовании в электронном микроскопе. При выявлении подобных транслокаций можно уточнить определенные из типов острого лимфобластного лейкоза или некоторые из видов острого миелобластного лейкоза, что будет особенно важным для определения прогнозов в лечении. При некоторых из типов лейкоза могут возникать нарушения в количестве хромосом. Так, к примеру, клетки при наличии острого лимфобластного лейкоза могут иметь 50 и более хромосом, и они будут более чувствительными к химиотерапии, а вот клетки с менее чем 46-тью хромосомами, будут плохо поддаваться лечению химиопрепаратами.
Проведение молекулярно-генетических исследований
При выявлении лейкозов применяют методы иммунологии и идентификации клеток по антигенам. Некоторые из веществ, называемые рецепторами антигенов, проявляются на поверхности клеток-лимфоцитов. Эти рецепторы запускают сначала в иммунных реакциях организма. Разного вида лимфоциты в нормальных условиях дают различного рода рецепторы на своих поверхностях. Это помогает организму в борьбе с разного вида инфекциями – вирусными, микробными или грибковыми. А клетки лейкозные, лимфобласты, развиваются из одного изначально измененного лимфоцита, и поэтому все лейкозные клетки будут обладать одинаковыми рецепторами и антигенами. При лабораторном изучении ДНК, которая будет содержать информацию о том, какие рецепторы антигенов присущи для каждого типа клеток, будет очень высокоточным и чувствительным методом для диагностики острых лимфобластных лейкозов. Также изучение структуры ДНК в лейкозных клетках может помогать врачам в выявлении большей части мутаций внутри хромосом, которые будет видно только под микроскопом при проведении особых цитогенетических исследований. Все эти объемы информации необходимы для точного прогноза заболевания и выбора методов его лечения.
Методики получения изображений (визуализация опухолей)
Для выявления лейкозов и степени поражения ими внутренних органов, необходимо проведение ряда исследований, позволяющих объективно оценить состояние организма. К таким методам можно отнести проведение рентгенографии грудной клетки, которая помогает в выявлении увеличения вилочковой железы (тимуса) и увеличения лимфоузлов, особенно в области грудной клетки ребенка. Эти лимфоузлы трудно выявить без визуальных методов исследования, но они дают важную информацию для врачей. Помимо этого, проведение рентгенографии может помогать в выявлении пневмонии у детей с проявлениями вторичных инфекций на фоне лейкозов.
Проведение ультразвукового исследования (УЗИ внутренних органов) безопасно и дает много информации о состоянии здоровья ребенка. При данном методе используют звуковые волны, с разной частотой отражающиеся от внутренних органов и дающие их плоское или объемное изображение. Они также позволяют выявить и новообразования в области внутренних органов и тканей. Также проводится компьютерная томография, которая позволяет получить множественные рентгеновские изображения в виде поперечных срезов тела. При таком детальном сканировании можно выявлять поражения во внутренних органах при наличии лейкозного процесса. При применении рентгеноконтрасного вещества, вводимого в кровь или другие среды организма, можно еще лучше визуально оценить структурные особенности пораженных лейкозом органов. Сегодня все чаще применяются методы новейших компьютерных томографов – спиральная компьютерная томография, которая позволяет за счет очень быстрого сканирования получить изображения на протяжении короткого периода, и при этом снимки будут гораздо более детализированными и четкими.
Проведение магнитно-резонансной томографии – современный новейший метод исследования у детей с проявлениями лейкозных поражений внутренних органов. При данном методе визуализации применяются особые радиоволны и используются очень мощные и сильные магниты. При этом могут получаться как продольные срезы тела, так и поперечные и даже косые проекции, что дает возможности прицельно насмотреть нюансы даже относительно мелких поражений. Для усиления визуальных дефектов в тканях могут дополнительно применяться контрастные вещества, которые дают более четкую картинку на продольных срезах. Контрастные вещества применяются аналогичные тем, что применимы при компьютерной томографии, они помогают в оценке кровотока в пораженных частях тела и разрастании опухолевых очагов. Особенно полезным будет этот метод при проведении исследований в области головного и спинного мозга, и их поражений, не видимых другими методами исследования.
Проведение сканирования костей скелета, помогающее в выявлении лейкозных поражений и очагов воспалительных процессов. При исследовании вводится в организм ребенка слабое радиоактивное вещество внутривенно и оно имеет специфику накапливаться в области опухолевой ткани и в областях формируемого воспаления. Метод применяют далеко не всегда, а только при наличии жалоб на боли в костях и для того, чтобы отдифференцировать инфекционные процессы в костной ткани, например, остеомиелит, или опухолевые разрастания, которые также активно могут поражать кости. Если же диагноз лейкоза был установлен уже ранее, сканирование костей не будет иметь никакого смысла, так как заведомо будут понятны боли в костях и лейкозное их поражение. Оно будет назначено по показаниям только в сомнительных или спорных случаях.
Могут быть назначены и другие объемы исследований, если это будет требоваться для подтверждения диагноза. Обычно исследования проводят неоднократно и повторно, чтобы оценить динамику поражения и ответ его на терапию.
Завтра мы продолжим наш разговор.
Клинический анализ крови при . У большинства больных острым лейкозом (ОЛ) на момент диагностики заболевания имеется нормохромная нормоцитарная анемия, в большей степени выраженная при остром миелобластном лейкозе. При развитии геморрагических осложнений может отмечаться гипохромия вследствие дефицита железа. Количество лейкоцитов периферической крови варьирует в очень широких пределах (от 1 10 9 /л до 200 10 9 /л), но чаще остается на сублейкемическом уровне и не превышает 20-30 10 9 /л.
Наиболее выраженный лейкоцитоз наблюдается у пациентов с Т-ОЛЛ и острым монобластным лейкозом. При подсчете лейкоцитарной формулы у 90% больных острым лейкозом выявляются бластные клетки, число которых может колебаться от 1-2 до 100%. В типичных случаях между бластами и зрелыми гранулоцитами отсутствуют промежуточные формы клеток нейтрофильного ряда («лейкемический провал», или hiatus leukaemicus).
У 20% пациентов количество бластных клеток превышает 50 109/л, а у 10% бласты в периферической крови отсутствуют (при этом обычно отмечаются панцитопения и относительный лимфоцитоз). При уровне лейкоцитов выше 100 10 9 /л резко повышается риск развития лейкостатических осложнений (неврологические нарушения, острый респираторный дистресс-синдром, у мужчин, кроме того, приапизм).
Тромбоцитопения выявляется у подавляющего числа больных острым лейкозом и более выражена при остром миелобластном лейкозе (ОМЛ) (у половины больных число тромбоцитов менее 50 10 9 /л). В то же время у 1-2% пациентов отмечается тромбоцитоз (более 400 10 9 /л).
У части больных может отмечаться увеличение протромбинового и парциального тромбопластинового времени ; при остром промиелоцитарном лейкозе часто наблюдается снижение уровня фибриногена и другие признаки синдрома ДВС. Следует отметить, что развитие синдрома ДВС возможно при любом варианте острого лейкоза.
Миелограмма при остром лейкозе . Исследование аспирата костного мозга необходимо для диагностики и установления варианта острого лейкоза. Количество миелокариоцитов обычно повышено, мегакариоциты отсутствуют или их количество снижено. При подсчете миелограммы выявляется не менее 20% бластов, сужение нормальных ростков гемопоэза. Для верификации варианта острого лейкоза необходимо проведение цитохимических, иммунологических и цитогенетических исследований, результаты которых имеют прогностическое значение и позволяют планировать лечебную тактику.
Трепанобиопсия не является обязательным исследованием при остром лейкозе, однако ее проведение необходимо при низкой клеточности костного мозга или «сухом» пунктате для исключения апластической анемии и сублейкемического миелоза.
Цитологическое исследование спинномозговой жидкости при остром лейкозе выполняется у всех больных острым лейкозом до начала лечения. При отсутствии патологии при остром лимфобластном лейкозе, миеломонобластных и монобластных острых лейкозов в дальнейшем проводится профилактика нейролейкоза. При развитии нейролейкоза проводят его лечение, результаты которого оцениваются на основании анализа клеточного состава спинномозговой жидкости.
Биохимические исследования при остром лейкозе . В большинстве случаев биохимические показатели находятся в пределах нормальных величин, однако при отдельных вариантах острого лейкоза (ОЛЛ, монобластный лейкоз) может отмечаться нарушение функции почек (повышение уровня креатинина) вследствие их инфильтрации опухолевыми клетками. Специфическая инфильтрация почек и/или их увеличение могут быть документированы с помощью УЗИ или компьютерной томографии. В ряде случаев (при остром лейкозе с гиперлейкоцитозом, острый лимфобластный лейкоз с органомегалией) уже в дебюте заболевания выявляется синдром лизиса опухоли.
Чаще, однако, этот синдром наблюдается при быстром лизисе клеток на фоне химиотерапии и характеризуется гипокальциемией, гиперкалиемией, повышением уровня ЛДГ и гиперурикемией с развитием почечной недостаточности.
Инструментальные исследования при остром лейкозе не имеют решающего значения при остром лейкозе, однако их результаты могут влиять на характер проводимого лечения и прогноз заболевания. Так, рентгенография органов грудной клетки позволяет выявить увеличение лимфатических узлов средостения, пневмонию; электрокардиография - нарушения ритма и/или проводимости, обусловленные специфической инфильтрацией миокарда, антрациклиновой кардиомиопатией и т. д.
