Применение нитратов при лечение ибс. Нитраты (нитроглицерин) Нитраты длительного действия

Мало в современной фармакологии препаратов-долгожителей, которые могут посоревноваться с нитроглицерином, который был октрыт в 1847 году итальянцем Асканио Собреро. Правда, изначально нитроглицерин нашел совсем не медицинское применение - в 1851 году Альфред Нобель изобрел на его основе динамит, другое вещество-долгожитель, которое до сих пор находит применение в народном хозяйстве и в военном деле. Со временем, по мере развития медицины и фармакологии, нитроглицерин становится одним из основных препаратов для лечения стенокардии. И в наши дни нитроглицерин находит широкое применение в терапии ИБС, благодаря своему чрезвычайно быстрому и эффективному действию, что делает его и по сей день основным препаратом для купирования приступов стенокардии.

Нитраты применяются в качестве антиангинальных средств для лечения нестабильной и вазоспастической стенокардии. В/в лекарственные формы нитратов назначаются при остром ИМ.

Классификация нитратов:

• Тринитраты: нитроглицерин; препараты депо нитроглицерина.
• Изосорбид динитраты: нитросорбид, кардикет, кардикет ретард, изокет.
• Изосорбида-5 мононитраты.

Классификация нитратов по времени действия:

• короткого действия (до 1 ч) - аэрозоли нитроглицерина и изосорбида динитрата, обеспечивают хорошую сохранность действующего вещества, обеспечивают быстрый эффект;
• умеренно пролонгированного действия (1-6 ч) - таблетированные препараты изосорбита динитрата (кардикет, кардикс, изо-мак ретард), начинают действовать через 10-20 минут, продолжительность эффекта составляет в среднем 3-4 часа;
• значительно пролонгированного действия (6-24 ч) - ретардные формы изосорбида динитрата и изосорбида-5-мононитрата.

Классификация нитратов по характеру лекарственной формы:

• всасывающиеся через слизистую рта - таблетки нитроглицерина под язык, аэрозоли нитроглицерина и изосорбида динитрата, которые оказывают быстрое и надежное действие;
• для приема внутрь - различные таблетки, капсулы изосорбита динитрата, нитроглицерина, изосорбита мононитрата;
• накожного применения - мази и пластыри нитроглицерина (утратили клиническое значение);
• в/в введения - ампулы с раствором нитроглицерина и изосорбида динитрата (перлинганит 0,1% - 10 мл; изокет 10 мл) растворяют в 200 мл глюкозы, вводят в/в капельно со скоростью 10 капель/мин.

Механизм действия нитратов заключается в образовании окиси азота, которая обладает сосудорасширяющим действием. Эффект применения нитратов заключается в дилатации вен и снижении преднагрузки на сердце, снижая тем самым потребность миокарда в кислороде. Кроме этого, нитраты оказывают прямое коронорасширяющее действие. Повышенные дозы препарата вызывают расширение артерий, еще большие приводят к расширению артериол и развитию системной гипотонии.

У пациентов, получающих трансдермальные лекарственные формы нитратов, которые поддерживают равномерную концентрацию в течение суток, может наступить привыкание (толерантность) к нитратам (тахифлаксия). Особенно быстро тахифлаксия развивается при в/в введении - первые признаки толерантности могут наблюдаться через 10-12 ч после начала введения. В большинстве случаев, толерантность к нитратам теряется после отмены препарата. На время развития толерантности следует снизить нагрузки, произвести замену на другие антиангинальные средства. Несколько снизить развитие толерантности к нитратам могут ингибиторы АПФ, каптоприл.

Основы терапии нитратами

• при стенокардии напряжения I функционального класса (ФК) боли возникают только на фоне значительных физических нагрузок: нитраты назначают до нагрузки; нитроглицерин принимают за 5 минут до нагрузки, препарат изосорбида динитрата - за 1 ч;
• при стенокардии II ФК также возможен прием нитроглицерина перед нагрузкой, при частых приступах принимают продленную форму препарата;
• при стенокардии III ФК показаны препараты длительностью действия до 12 ч (при дневных приступах препарат принимается утром);
• при стенокардии IV ФК необходимо обеспечивать антиангинальный эффект в течение суток: применяют формы изосорбида-5-мононитрата с длительностью действия 16 ч; считается, что отсутствие эффекта нитратов в течение 8 часов будет препятствовать развитию толерантности к ним.

Противопоказания к назначению нитратов :

• абсолютные противопоказания : артериальная гипотония (АД менее 90/60 мм рт.ст.), гиповолемия, шок, тампонада сердца, инфаркт миокарда правого желудочка, левожелудочковая недостаточность с низким давлением наполнения, гиперчувствительность к нитратам;
• относительные противопоказания : повышенное внутричерепное давление, гипертрофическая кардиомиопатия, выраженный стеноз устья аорты, митральный стеноз, склонность к ортостатической артериальной гипотонии, закрытоугольная глаукома;

Классический приступ стенокардии купируется короткодействующими лекарственными формами нитроглицерина и изосорбида динитрата (таблетка нитроглицерина 0,5 мг под язык купирует приступ в течение 1-3 минут, при условии прекращения действия факторов, провоцирующих сам приступ). Максимальный эффект наступает через 5-6 минут, общая продолжительность действия препарата при сублингвальном приеме не превышает 10-20 минут. В случае отсутствия эффекта, рекомендуется повторить прием препарата через 5 минут. Для купирования приступа стенокардии можно применять короткодействующую форму нитросорбида по 10 мг.

Преимущество сублингвального приема нитроглицерина заключается в том, что активное вещество быстро всасывается через слизистую полости рта, минуя печень, сразу поступая в системный кровоток.

Пациентам со стенокардией напряжения, при возникновении приступов из-за физических нагрузок, рекомендован спорадический прием нитратов (применяют нитраты короткого или умеренно пролонгированного действия) - непосредственно перед физической нагрузкой.

Пациентам, у которых наблюдается тяжелое течение болезни (приступы стенокардии возникают при малых физических нагрузках или в состоянии покоя) назначают препараты умеренно или значительно пролонгированного действия с целью обеспечения их антиангинального эффекта в течение суток.

При лечении ИБС возможен синдром отмены (ухудшение состояния больных при резком прекращении приема нитратов).

Побочные эффекты (наиболее часто развиваются при первом применении, что обусловлено выраженной дилатацией интракраниальных вен и затрудненным оттоком крови от головного мозга):

• повышение внутричерепного давления, появление пульсирующих головных болей, ощущение распирания в голове, шум в ушах, гиперемия лица;
• типичный побочный эффект - тахикардия, которая осоебнно выражена при монотерапии нитратами (тахикардия нивелируется бета-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов (верапамил, никардипин, амлодипин, но не нифедипин);
• редкий побочный эффект - брадикардия, которая может возникать при в/в введении нитроглицерина на фоне выраженного снижения АД (для коррекции используют атропин);
• непостоянный побочный эффект - повышение внутриглазного давления;
• возможны изжога, тошнота, рвота, диарея;
• редко наблюдаются аллергические реакции, чаще в виде кожной сыпи;
• высокие дозы могут вызывать метгемоглобинемию;
• усугубление ишемии миокарда может произойти у пациентов со стенокардией в сочетании с анемией;
• резкое снижение АД, тахикардию,боли за грудиной, тошноту, рвоту, беспокойство, накопление цианидов с развитием смертельно опасной гипоксии может вызывать нитропруссид натрия.

Лекарственное взаимодействие

• нитраты несовместимы с виагрой;
• способность нитратов снижать АД усиливается в сочетании с сосудорасширяющими средствами, наркотическими анальгетиками, с алкоголем;
• гипотензивный эффект нитратов усиливается в сочетании с вазодилататорами, антигипертензивными препаратами, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами, антагонистами кальция, прокаинамидом, трициклическими антидепрессантами, ингибиторами МАО, диуретиками, этанолом;
• резное снижение АД может возникнуть при сочетании нитратов с силденафилом, другими ингибиторами фосфодиэстеразы;
• ортостатический коллапс может развиться на фоне приема хинидина и новокаинамида;
• повышение АД - в сочетании с дигидроэрготамином;
• сочетание нитропрепаратов с гепарином может вызвать снижение эффективности последнего, что может потребовать увеличение его дозы.

ВНИМАНИЕ! Информация, представленная сайте сайт носит справочный характер. Администрация сайта не несет ответственности за возможные негативные последствия в случае приема каких-либо лекарств или процедур без назначения врача!

Обзор посвящен проблеме терапии антиангинальными препаратами, а именно нитратами, больных с хронически протекающей ишемической болезнью сердца. В обзоре представлены классификация нитратов по продолжительности действия, показания к назначению, способы оценки эффективности нитратов. Также анализируются возможные побочные эффекты нитратов, проблема толерантности к этим препаратам, синдром отмены, пути его преодоления. Освещены основные принципы дифференцированного подхода к терапии нитратами больных стенокардией.

Нитраты - одна из самых старых групп препаратов, использующихся в кардиологии. Нитроглицерин для купирования приступов стенокардии стали применять с 1879 г. . Много позже, с 50-х годов XX века нитраты стали использовать для профилактики приступов стенокардии. Это стало возможным после внедрения в клинику нитратов пролонгированного действия.

Классификация нитратов
С фармакологической точки зрения нитраты правильнее называть нитровазодилататорами. В результате сложных химических превращений все нитровазодилататоры превращаются в окись азота (NO) - вещество, являющееся аналогом так называемого эндотелиального релаксирующего фактора. NO активирует гуанилатциклазу, в результате чего образуется циклический гуанозинмонофосфат, который и обладает способностью расширять гладкомышечные клетки сосудов . К нитровазодилататорам относятся органические нитраты, а также сиднонимины. Из органических нитратов в настоящее время в клинике используются три препарата - тринитрат глицерина (нитроглицерин), изосорбида динитрат и изосорбид-5-мононитрат, являющийся естественным метаболитом изосорбида динитрата. Из сиднониминов в клинике используется молсидомин.

Для практического врача удобна классификация нитратов по продолжительности действия (табл. 1), в соответствии с которой выделяют препараты короткой продолжительности действия (продолжительность эффекта до 1 ч), препараты умеренно пролонгированного действия (продолжительность эффекта от 1 до 6 ч) и препараты значительно пролонгированного действия (продолжительность эффекта более 6 ч).

Таблица 1.Классификация нитратов по продолжительности действия

НГ-нитроглицерин; ИД-изосорбида динитрат, ИМН-изосорбида-5-мононитрат

Показания к назначению
Нитраты являются антиангинальными (или, точнее, антиишемическими препаратами), т. е. обладают способностью препятствовать появлению ишемии миокарда или уменьшать ее выраженность. За счет этого нитраты могут купировать (при использовании быстродействующих лекарственных форм) или предупреждать появление приступов стенокардии. Поэтому нитраты назначают в первую очередь больным ишемической болезнью сердца (ИБС), страдающим стабильной стенокардией напряжения. Антиангинальное действие нитраты оказывают также при вазоспастической стенокардии и при нестабильной стенокардии.

Положительного влияния нитратов на прогноз жизни больных с острым инфарктом миокарда (ИМ) и больных, недавно перенесших ИМ, продемонстрировать не удалось. В исследованиях ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival) и GISSI-3 (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell"Infarto Miocardico) не было выявлено достоверного влияния нитратов на смертность и частоту осложнений у больных после острого ИМ. В связи с этим в последнем варианте рекомендаций Европейского общества кардиологов нитроглицерин для внутривенного применения не рекомендуется для рутинного использования у всех больных острым ИМ. Вместе с тем в этих же рекомендациях отмечается, что нитраты остаются терапией первой линии для лечения таких больных, если у них есть приступы стенокардии .

Отсутствие ишемии миокарда и приступов стенокардии как ее проявлений делает применение нитратов бесполезным, так как не доказано, что нитраты способны влиять на течение ИБС как таковой. По этой же причине бесполезно назначать нитраты больным с подозрением на наличие ИБС или с факторами риска ИБС (что, увы, иногда встречается в практической деятельности).

Место нитратов в терапии хронически протекающей ишемической болезни сердца
За последние два десятилетия, к сожалению, не появилось никаких принципиально новых антиангинальных препаратов. Нитраты, как и двадцать лет назад, наряду с радре-ноблокаторами и антагонистами кальция составляют три основные группы антиангинальных средств . Роль так неназываемых "прочих" препаратов (к которым, согласно рекомендациям Американской ассоциации сердца, относят ряд препаратов и в том числе препараты метаболического действия) чисто вспомогательная, так как они добавляются к основным антиангинальным препаратам для повышения их эффективности и улучшения переносимости.

По выраженности антиангинального эффекта нитраты, по крайней мере, не уступают |3-адреноблокаторам и антагонистам кальция. Так, в исследовании КИАП (Кооперативная программа по изучению антиангинальных препаратов) было продемонстрировано, что нитраты по частоте эффективности у больных стабильной стенокардией I и II функционального класса (ФК) превосходят . Частный вид синдрома отмены -феномен "рикошета", возникающий при резком падении концентрации нитрата в крови (такое может наблюдаться при резком прекращении внутривенного введения препарата, снятии с кожи трансдермальной лекарственной формы нитрата, после окончания действия лекарственной формы, при применении которой концентрация препарата в крови быстро снижается). Описан синдром рикошета на фоне применения (точнее, сразу после окончания их действия) лекарственных форм умеренного пролонгированного действия, например, препарата сустак .

Лекарственные формы нитратов значительного пролонгированного действия, предназначенные для приема внутрь, не дают резкого снижения концентрации нитрата в крови и соответственно не вызывают появления синдрома рикошета. Так, например, после однократного применения препарата изосорбид-5-мононитрата пролонгированного действия (оликарда) синдрома рикошета не наблюдалось. Оликард выпускается в виде капсул, содержащих микросферы с полупроницаемой мембраной, благодаря чему концентрация изо-сорбид-5-мононитрата в плазме крови снижается постепенно в течение 18-19 часов .

Основные принципы терапии
Главный принцип терапии нитратами - обеспечить максимальную терапевтическую эффективность и в максимальной степени снизить риск нежелательных и побочных эффектов. В первую очередь необходимо предотвратить развитие привыкания к нитратам. Привыкание к нитратам - явление более или менее обратимое. Если к нитрату развилось привыкание, то после отмены препарата чувствительность к нему обычно восстанавливается в течение нескольких дней. На этой закономерности основан главный способ предотвращения развития привыкания к нитратам - их прерывистое применение. Показано, что если на протяжении суток в крови в течение 6-8 ч нитрат отсутствует в организме или присутствует в очень незначительной концентрации (этот период получил название "периода, свободного от действия нитрата"), то риск развития привыкания относительно невелик . Поэтому основной принцип терапии нитратами - назначать их тогда, когда в этом есть клиническая необходимость, и не назначать их в остальное время .

Реализовать в клинике названный выше принцип терапии нитратами можно только одним способом - дифференцированным их назначением в зависимости от тяжести ИБС, особенностей ее течения, а также особенностей образа жизни больного. Понятно, что для правильного назначения терапии нитратами необходимо четко знать диагноз больного, документировать наличие ишемии миокарда и стенокардии, как ее проявления, установить особенности ее возникновения. Тяжесть стабильной стенокардии удобнее всего охарактеризовать ее ФК.

При стенокардии напряжения I ФК, когда приступы возникают предсказуемо, при значительных физических нагрузках, нет никакой необходимости в постоянной терапии нитратами. Таким больным назначают нитраты короткого действия перед событиями, способными вызывать появление приступа стенокардии, в первую очередь перед физическими нагрузками. Для этого весьма удобны аэрозольные формы нитроглицерина и изосорбида динитрата, дающие быстрый, выраженный и относительно короткий эффект.

При стенокардии напряжения III ФК нитраты следует назначать таким образом, чтобы обеспечить действие препарата в течение дня. Для этого особенно удобны нитраты значительно пролонгированного действия, оказывающие эффект длительностью 10-12 ч. Если такой препарат принять утром, то он будет сохранять свое действие в течение всего периода физической активности больного.

При стенокардии напряжения IV ФК нитраты приходится назначать постоянно, стремясь обеспечить эффект в течение всех суток. Для этого удобнее всего назначать нитраты значительно пролонгированного действия 2 раза в день - утром и вечером. Такого же принципа назначения нитратов следует придерживаться у больных нестабильной стенокардией. Постоянный способ назначения нитратов, как отмечалось выше, сопряжен с высоким риском развития привыкания. Задачей практического врача является своевременное обнаружение этого явления.

Заключение
Терапия антиангинальными препаратами продолжает оставаться важнейшей частью лечения больных с хронически протекающей ИБС, поскольку позволяет существенно повысить качество жизни больных. Нитраты, назначенные грамотно, с учетом особенностей течения ИБС у каждого конкретного больного, играют в этой терапии очень важную роль.

Нитраты уже более 100 лет открывают список препаратов для устранения ангинозных болей, возникающих при и инфаркте миокарда, и занимают одно из лидирующих мест в кардиологической практике. Изучение этих лекарственных средств остается актуальным и сейчас, так как из года в год количество больных с ишемической болезнью сердца постоянно возрастает.

В этой статье мы ознакомим вас с основными препаратами из группы органических нитратов, их классификацией, механизмом действия, формами выпуска, особенностями применения, показаниями, побочными эффектами и противопоказаниями. Эта информация поможет вам составить представление о лекарственных средствах, часто применяющихся для лечения заболеваний сердца, и вы сможете задать возникшие у вас вопросы своему лечащему кардиологу.

Немного истории

Нитроглицерин применяется для купирования приступов стенокардии еще с конца XIX века.

Впервые органические нитраты стали использоваться для устранения болей при стенокардии еще в 1879 году. Доктор Мюррелл опубликовал в журнале «Ланцет» результаты воздействия 1% спиртового раствора нитроглицерина (глицерола тринитрата). Этот препарат он сначала «опробовал» на себе, а затем и на своих пациентах. Результаты антиангинозного воздействия были положительными.

В 1925 году в практику кардиологов вошли капсулы с Нитроглицерином, а несколько позднее появился жидкий спиртовой раствор и таблетки для приема под язык. Однако кардиологов не устраивал краткосрочный эффект от этого препарата, и фармакологические исследования, направленные на поиск подобных веществ пролонгированного действия, продолжались. После 70-х годов был создан первый такой препарат на основе изосорбида динитрата, а несколько позднее появилось новое нитратсодержащее средство – изосорбида мононитрат.

У всех этих активных компонентов одинаковый механизм действия, он складывается из сосудорасширяющего и антиангинального компонента. Благодаря воздействию органических нитратов происходит расслабление гладких мышц сосудов, расширение коронарных сосудов, и к миокарду доставляется большее количество крови и кислорода. В результате сокращается гемодинамическая нагрузка на сердце и потребность сердечной мышцы в кислороде.

Классификация

Органические нитраты разделяют по длительности действия:

• короткого действия – предназначены для купирования приступов ангинозных болей при стенокардии или ;
• длительного (или пролонгированного) действия – назначаются для профилактики стенокардических приступов.

Препараты нитроглицерина

Нитроглицерин является эталонным препаратом среди нитратсодержащих средств и назначается как для купирования, так и для предотвращения стенокардических приступов. Он может применяться в виде внутривенных инфузий при инфаркте миокарда и .

Активным компонентом этих средств является глицерола тринитрат. Они бывают:

• короткого действия – Нитроглицерин;
• длительного действия – Нитронг, Сустонит, Сустак форте, Нитродерм, Тринитронг и др.

Обычный Нитроглицерин начинает воздействовать уже через 1-2 минуты и сохраняет свою активность примерно на протяжении 30 минут. Этот препарат короткого действия используется для купирования уже возникшего приступа.

Для предупреждения ангинозных болей назначаются пролонгированные средства на основе нитроглицерина. После приема они начинают действовать через 10-20 минут, а терапевтический эффект сохраняется примерно на протяжении 6 часов.

Нитроглицерин обладает рядом побочных действий, которые нередко негативно сказываются на общем самочувствии. Со временем они становятся менее выраженными.

Длительный прием препаратов на основе нитроглицерина способен вызвать привыкание, которое проявляется в уменьшении выраженности терапевтического эффекта и продолжительности действия. Предполагается, что такая толерантность провоцируется истощением тиоловых соединений, участвующих в метаболизме действующего компонента. Для их полного восстановления необходим свободный интервал в 10-12 часов между приемами Нитроглицерина.

Резкое прекращение приема этого и других нитратсодержащих средств может вызывать синдром отмены, выражающийся в возникновении приступа стенокардии. Именно поэтому при отмене органических нитратов доза должна снижаться постепенно.

Препараты изосорбида динитрата

Изосорбида динитрат по своему строению схож с нитроглицерином. При сублингвальном введении он начинает воздействовать через 2-5 минут, а при введении внутрь – через 15-40 минут.

Активным компонентом этих средств является изосорбита тринитрат. Они бывают:

• короткого действия – Изо мак, Изокет, Нитросорбит, Изодинит и др.;
• длительного действия – Изо мак ретард, Изокет ретард, Кардикс, Кардикет и др.

Продолжительность действия зависит от вида и формы выпуска препарата и может составлять от 2 до 12 часов.

Препараты изосорбида мононитрата

Некоторые нитраты выпускают в форме спрея. Это очень удобно пациентам и обеспечивает скорейшее начало действия лекарственного средства.

Изосорбида мононитрат относится к основным метаболитам изосорбида динитрата. Это вещество обладает большей биодоступностью и воздействует дольше – до 12 и более часов.

Активным компонентом этих средств является изосорбида мононитрат. Они бывают:

• короткого действия – Моночинкве, Моно мак, Оликард, Изомонат и др.;
• длительного действия – Моно мак депо, Моночинкве ретард, Оликард ретард, Эфокс лонг и др.

Побочные действия средств на основе изосорбита мононитрата и динитрата выражены слабее, чем у Нитроглицерина. При их длительном применении также может развиваться привыкание, а резкая отмена способна спровоцировать синдром отмены.

Нитроподобные препараты

Их механизм действия схож с нитратсодержащими средствами, и они так же способны расширять сосуды при стенокардии и других патологиях сердца. Кроме этого, к таким препаратам привыкание развивается в гораздо меньшей степени, чем к органическим нитратам.

К нитратоподобным средствам относят:

• Нитропруссид натрия;
• Корватон (Сиднофарм, Молсидомин);
• Никорандил (Кординик).

Механизм действия

Терапевтические эффекты органических нитратов выражаются в расширении:

• коронарных сосудов – этот процесс вызывает усиление кровообращения по коллатералям и улучшение питания ишемических участков миокарда;
• артерий – такая вазодилатация снижает нагрузку на сердце за счет уменьшения периферического сопротивления;
• вен – этот процесс уменьшает венозный кровоток, снижает нагрузку на стенки сердечных желудочков, способствует улучшению коронарного кровотока.

После поступления в организм от молекулы нитратов отщепляется группа NO, которая активирует гуанилатциклазу и тем самым вызывает повышение уровня циклического гуанозинмонофосфата. Накопление этого вещества приводит к расслаблению гладких мышц стенок коронарных сосудов (попутно происходит расширение и сосудов мочевыделительной, пищеварительной и дыхательной системы). Воздействуя на головной мозг, органические нитраты вызывают блокирование центральных звеньев коронаросуживающих рефлексов и ослабляют симпатический контроль над сосудами и сердцем.

Антиангинальный эффект обеспечивается не только расширением коронарных сосудов, но и тем фактом, что под воздействием происходящих в организме процессов наступает гемодинамическая разгрузка миокарда, вызывающая ослабление нагрузки на сердце и снижение его потребностей в кислороде. Расширение артерий приводит к уменьшению их сопротивления сердечному выбросу, а дилатация венозных сосудов ограничивает возврат венозной крови к сердцу.

Помимо этих эффектов нитраты положительно воздействуют на питание миокарда, электролитный баланс, активность дыхательных ферментов. Они благотворно влияют на электрическую способность сердечной мышцы, предупреждая развитие , и понижают давление в малом круге кровообращения, устраняя левожелудочковую недостаточность.

Характеристики лекарственных форм органических нитратов

Препараты нитратов выпускаются в разных лекарственных формах:

• таблетки и гранулы для приема под язык;
• таблетки для приема внутрь;
• раствор для внутривенного вливания;
• аэрозоли для приема под язык;
• пластыри, мази и диски для трансдермального применения;
• буккальные (защечные) пластинки или таблетки.

Таблетки, капсулы, гранулы или аэрозоли для приема под язык являются препаратами короткого действия и предназначены для купирования приступов стенокардии. Остальные формы этих лекарственных средств могут назначаться для предупреждения приступов, лечения и .

Особенное внимание уделяется приему гранул Нитроглицерина. Больным следует помнить о том, что после открытия флакона они примерно через 60-70 дней теряют свою эффективность. Именно поэтому рекомендуется всегда следить за сроком годности используемого препарата или носить с собой новый еще нераспечатанный флакон.

Как показывает практика, аэрозольные формы нитратов не имеют особого преимущества перед сублингвальными таблетками. Кроме этого, их применение в настоящее время сдерживается из-за присутствия в баллончике фреона – экологически опасного вещества.

При приеме под язык действие нитроглицерина начинается через 1-2 минуты и достигает своего максимума на 4-6 минуте. Спустя 20-30 минут действие препарата прекращается, потому при отсутствии купирования боли после приема первой таблетки рекомендуется дополнительный прием еще одной дозы через 3-5 минут.

Прием нитратов в виде внутривенных инфузионных растворов обычно назначается больным с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда. Вливание раствора начинают со скоростью 5-25 мкг/мин. Далее скорость введения начинают увеличивать до снижения показателей систолического давления на 10-20 % (но не менее 90 мм рт. ст.). Купирование боли при таком применении препарата обычно происходит через 2-5 минут.

У больных с острым инфарктом поддерживающую инфузию продолжают примерно на протяжении 10 часов. К таким органическим нитратам относят следующие препараты:

• Нитроглицерин;
• Перлинганит;
• Изокет.

Нитратосодержащие таблетки на основе нитроглицерина, изосорбида динитрата и изосорбида мононитрата для приема внутрь являются пролонгированными препаратами (ретардными). Часть введенной дозы всасывается из желудка и начинает свое действие в первые 10 минут после приема, а другая – поступает в кровь более медленно и обеспечивает продление терапевтического эффекта еще на 4-6 часов. Такие лекарственные формы применяются только для профилактики приступов стенокардии.

Ретардные таблетки выпускаются в следующих дозах: 20, 40, 60 и 120 мг. Кроме этого, существуют комбинированные нитратсодержащие препараты – Нитродурат, содержащий изосорбит динитрат, и Глицеролтринитрат. Дозировка и кратность приема таких лекарств подбирается для каждого пациента индивидуально и зависит от степени тяжести стенокардии.

Трансдермальные пластыри (или мази, диски) с нитратами используются для профилактики стенокардических приступов. Они начинают действовать через 30-60 минут, а продолжительность их воздействия составляет от 12 до 24 часов. Сейчас такая форма выпуска органических нитратов стала менее популярной, т. к. выяснилось, что эти средства способны оказывать местнораздражающее действие и не обладают стабильной биодоступностью и эффективностью. Кроме этого, они могут вызывать не просто привыкание, а быстрое привыкание. К таким формам нитратов относятся следующие препараты:

• Минитрон;
• Нитро-дерм;
• Диафузор;
• Нитродур;
• Нитро-лор;
• Нитромазь и др.

Еще одним недостатком этих средств является их дороговизна.

Буккальные пластинки и таблетки наносятся в виде аппликаций на слизистую десны верхней челюсти. Они выпускаются в дозах 1, 2 или 4 мг и предназначены для купирования стенокардических болей. Кроме этого, эти формы выпуска могут использоваться для предупреждения повторных приступов на протяжении последующих 3-5 часов. Буккальные формы обладают самой высокой биодоступностью. К таким органическим нитратам относят следующие препараты:

• Нитрогард;
• Тринитролонг;
• Сусадрин;
• Нитробукал;
• Сустабукал;
• Сускард.

В отличие от этих средств Динитросорбилонг выпускается в буккальных пластинах по 40 мг и обеспечивает терапевтический эффект на протяжении 10 часов и более.

Показания к назначению

Наиболее часто нитраты применяют с целью купирования приступов стенокардии и профилактики их развития.

Основными показаниями для назначения органических нитратов являются следующие состояния:

• обострения ИБС – для устранения ишемии миокарда, левожелудочковой недостаточности и снижения артериального давления;
• сильные проявления ИБС – используются для устранения и предупреждения стенокардических приступов и ишемии миокарда;
• острая сердечная недостаточность – назначаются для устранения застоя в легких, а также и ишемии миокарда;
• хроническая сердечная недостаточность – используются иногда для сокращения нагрузки на сердце;
• артериальная гипертензия – могут применяться для неотложного снижения давления.

Противопоказания

Прием нитратсодержащих препаратов может быть противопоказан в следующих случаях:

• коллапс (АД менее 90 мм рт. ст.) или шок;
• приступ инфаркта миокарда, сопровождающийся или шоком;
• недавно перенесенная черепно-мозговая травма;
• повышенное внутричерепное давление;
• закрытоугольная глаукома;
• токсический отек легких;
• тяжелые формы ;
• гиперчувствительность, проявляющаяся сильными , тахикардией и гипотонией.

Нитраты с осторожностью назначаются больным с выраженными проявлениями .

Применение органических нитратов во время беременности и лактации допустимо только при наличии строгих показаний, а их прием может осуществляться исключительно под врачебным наблюдением. Грудное вскармливание на период приема должно прекращаться, так как активные компоненты препаратов проникают в молоко и вызывают у ребенка метгемоглобинемию и гемодинамические нарушения. По итогам экспериментов на овцах Нитропруссид натрия не должен назначаться во время беременности, т. к. этот препарат способен вызывать внутриутробную гибель плода.

Побочные эффекты

Прием органических нитратов может сопровождаться следующими побочными эффектами:

• головная боль или пульсация в голове;
• артериальная гипотензия;
• ортостатический коллапс (чаще после приема Нитроглицерина);
• тахикардия;
• (при внутривенной инфузии Нитроглицерина);
• покраснение лица;
• привыкание;
• синдром отмены.

Нитропруссид натрия кроме рассмотренных выше побочных действий способен вызывать появление беспокойства, тошноты, рвоты, болей за грудиной и накопление цианидов, приводящее к наступлению опасной для здоровья и жизни гипоксии.

В более редких случаях при приеме органических нитратов наблюдаются следующие нежелательные эффекты:

• повышение внутриглазного давления;
• метгемоглобинемия;
• диспепсия (изжога, тошнота, диарея).

Как избежать привыкания к нитратам

Пока механизм снижения толерантности к органическим нитратам не изучен до конца, и специалисты выдвигают только предположительные причины возникновения такого побочного эффекта. Кроме этого, развитие привыкания вариабельно у разных больных. Например, прием изосорбида динитрата на протяжении месяца сопровождается полной утратой антиангинального эффекта примерно у 10-15 % пациентов, у 60-70 % этот эффект значительно снижается, а у 10-15 % остается прежним. По наблюдениям специалистов чаще снижение толерантности к нитратсодержащим средствам происходит при использовании трансдермальных форм, и значительно реже при применении буккальных таблеток и пластинок.

Для снижения или устранения эффекта привыкания рекомендуется принимать органические нитраты с обязательным соблюдением свободного от приема этих препаратов периода. По мнению специалистов для этого достаточно соблюдать 8-12-часовой «безнитратный» интервал.

Кроме этого, при возможности следует делать перерывы в приеме нитратсодержащих средств. Такой интервал может составлять 1-2 недели. При невозможности полной отмены нитратов во время этого периода привычный препарат может заменяться Коринфаром или Сиднофармом (Корватоном).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Прием органических нитратов с некоторыми лекарственными средствами может приводить к развитию более выраженной артериальной гипотонии. К таким препаратам относят:

• ингибиторы ФДЭ (Силденафил, Виагра и др.);
• барбитураты;
• наркотические анальгетики;
• трициклические антидепрессанты;
• алкоголь.

При приеме нитратов с некоторыми препаратами возможно снижение их сосудорасширяющих свойств. К таким средствам относят:

Посмотрите популярные статьи

Нитровазодилататоры объединяют препараты, эффекты которых связаны с образованием окиси азота (NO): глицеринатринитрат, изосорбида ди- и мононитрат, сиднонимины. В 1879 г. нитроглицерин впервые применили при стенокардии. С тех пор нитраты остаются важным лекарственным средством в лечении ИБС. В 1998 г. R.F. Furchgott, L.J. Ignarro, F. Murad была присуждена Нобелевская премия за выяснение роли NO как физиологического эндотелий-зависимого фактора релаксации, определяющего сосудистый тонус. Дефицит NO играет значимую роль в патогенезе ИБС, артериальной гипертонии, сердечной недостаточности, сахарного диабета II типа, что позволяет рассматривать нитраты в качестве препаратов заместительной терапии.

Ключевые слова: глицерила тринитрат, изосорбида динитрат, изосорбида 5-мононитрат, сиднонимины, толерантность, фармакокинетика, побочные эффекты.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ НИТРОВАЗОДИЛАТАТОРОВ

Механизм действия нитратов на уровне клетки идентичен эффекту эндотелиального фактора релаксации. При наличии эндотелиальной дисфункции возникает формирование дисбаланса между релаксирующими и сократительными факторами, вырабатываемыми эндотелием при дефиците (за исключением септического шока) образования эндогенной окиси азота. Нитропрепараты выступают в роли экзогенных донаторов окиси азота. NO стимулирует растворимую гуанилатциклазу при содействии свободных ионов кальция и кальмодулина. В присутствии гуанилатциклазы из гуанозинтрифосфата образуется циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ), стимулируется транспортирующая кальций-АТФаза саркоплазматического ретикулума, увеличивается поступления кальция в саркоплазматический ретикулум и снижается его концентрации в цитозоле. Следствием снижения внутриклеточной концентрации кальция является релаксация мышечной клетки. Таким образом, экзогенные органические нитраты замещают дефицит собственного эндогенного NO.

Основными эффектами нитратов являются релаксация гладкой мускулатуры сосудистой стенки, желудочно-кишечного тракта и других органов. Вазодилататорный эффект органических нитратов приводит к существенному снижению пред- и постнагрузки желудочков и, как следствие, к значительному уменьшению работы сердца и потреблению миокардом кислорода.

Больша я тропность нитратов к венозной стенке, чем к артериальной, определяет наиболее выраженное воздействие нитратов на венозные емкостные сосуды, особенно в висцеральных областях и конечностях. У пациентов с хорошим антиишемическим эффектом нитратов отмечается уменьшение конечного диастолического объема левого желудочка в покое в среднем на 25% и при нагрузке - на 19%. Эти изменения объемов полостей сердца способствуют возрастанию фракции выброса (ФВ) левого желудочка в покое (с 50% до 60%) и при нагрузке (с 36% до 48%) после приема сублингвального НТГ и однократного приема 80 мг ИСДН в формы с замедленным высвобождением (с 52% до 64%).

В результате уменьшения преднагрузки и наполнения камер сердца снижается напряжение их стенок, улучшается кровообращение в субэндокардиальных и интрамуральных областях миокарда во

время диастолы, усиливается кровоснабжение ишемизированных зон миокарда. Дополнительный противоишемический эффект нитратов обеспечивается дозозависимой коронарной вазодилатацией. Нитраты расширяют коронарные коллатеральные сосуды и увеличивают коронарный кровоток, при этом отсутствует синдром коронарного обкрадывания.

Нитраты расширяют просвет субэпикардиальных коронарных артерий в местах эксцентрических стенозов при частично сохраненной гладкой мускулатуре сосудов; не оказывают существенного вазодилатирующего влияния на стенозирующие участки, обусловленные концентрически расположенными атеросклеротическими бляшками. При сублингвальном приеме НТГ площадь поперечного сечения нормальных коронарных артерий увеличивается на 20%, а при его внутрикоронарном введении - примерно на 40%. В умеренно стенозированных сегментах (в среднем на 68%) внутрикоронарный нитроглицерин увеличивал площадь поперечного сечения сосуда на 40%, при выраженных стенозах (85%) - на 36%. Хороший вазодилатирующий эффект ИСДН в сравнении с НТГ дополняется его большей эффективностью в постстенотических участках коронарных артерий и большей продолжительностью действия.

Имеются данные о возможности восстановления функции эндотелия после введения небольших доз нитратов, не способных оказать самостоятельное гемодинамическое действие.

Для нитратов показан антитромбоцитарный эффект за счет влияния на внутриклеточную гуанилатциклазу.

Продуцируемая неповрежденным эндотелием окись азота (NO) создает над участком эндотелия антитромботический барьер. При повреждении эндотелия изменяется характер реакции сосудов на вазодилатирующие вещества. Гистамин, ацетилхолин и 5-дигид- рокситриптомин усиливают коронароспазм, вызывая парадоксальную вазоконстрикцию. Над участком с поврежденным эндотелием изменяется характер тока крови, способствуя адгезии и агрегации тромбоцитов.

Роль нитратов состоит в донации свободных NO-групп, увеличивающих синтез циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). ЦГМФ блокирует медленные кальциевые каналы, препятствуя входу ионов кальция в клетки (тромбоциты) из внеклеточной среды, оказывая антиагрегационное воздействие, обусловленное ингибированием рецепторозависимого повышения уровня внутриклеточного

кальция, что может проявляться редуцированием первичного тромбоза независимо от гипотензивного эффекта, оказывая системный эффект на агрегацию.

Более того, инфузия НТГ редуцировала ретромбозы после тромболизиса. Y.Y. Chirkov и соавт. отмечают, что антитромбоцитарный эффект НТГ in vitro проявляется при низких, клинически достигаемых концентрациях. Однако у больных стенокардией чувствительность тромбоцитов к источникам NO in vivo снижена в сотни раз по причине меньшей способности тромбоцитов отвечать даже на повышенные уровни цГМФ и их повышенной способности к агрегации. Антиагрегационный эффект обнаружен для всех групп нитратов:

НТГ, ИСДН, ИС5МН.

Одно из возможных объяснений антитромбоцитарного эффекта нитратов - это синергизм с простациклином в местах его локальной продукции. Известно, что простациклин, являясь активатором аденилатциклазы, повышает уровень циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Повышение концентрации цАМФ в тромбоцитах вызывает блокирование рецепторозависимого увеличения концентрации кальция, что также препятствует их адгезии и агрегации.

Химическая структура сиднониминов существенно отличается от структуры органических нитратов. Наличие в молекуле молсидомина нескольких атомов азота, схожесть механизма действия дали повод объединить его с нитратами в одну группу, называемую нитровазодилататорами («похожим на нитраты» - nitrate-like препаратом).

Меньший риск развития толерантности к молсидомину по сравнению с нитратами при регулярном применении свидетельствует о некоторых преимуществах перед органическими нитратами.

Молисидомин является представителем сиднониминов.

Лекарственные формы препарата - таблетки для приема сублингвально, внутрь, ампулы для внутривенного введения.

Сиднонимины относятся к группе нитровазодилататоров благодаря сходному химическому строению (присутствию нескольких атомов азота) и гемодинамическим (вазодилатирующим) эффектам

ПРЕВРАЩЕНИЕ НИТРОВАЗОДИЛАТАТОРОВ В ОКИСЬ АЗОТА

Нитраты выступают в роли заместителя эндотелийзависимого расслабляющего фактора при эндотелиальной дисфункции. Эндотелийзависимый расслабляющий фактор (EDRF) был открыт в 1980 г. R.F. Furchgott, который заметил, что изолированные сегменты сосудов расслаблялись под воздействием ацетилхолина только при сохраненном эндотелии. Была выявлена роль тромбина, серотонина, брадикинина в вазодилатации. Оказалось, что она опосредована высвобождением EDRF. Ключ к структуре EDRF был найден через сходство между активностью EDRF и расширением сосудов нитратами.

EDRF, как и ГТН и нитропруссид натрия (НП), стимулируют растворимую гуанилатциклазу (ГЦ), что приводит к увеличению выделения клетками цГМФ. В этом состоит идентичность молекулярного механизма действия EDRF и органических нитратов.

Нитраты денитрируются в гладкомышечних клетках сосудистой стенки с образованием NO или близкородственной нитрозотиоловой разновидности.

В физиологических условиях в эндотелиальной клетке фермент NO-синтетаза в реакции N-гидроксилирования высвобождает окись азота из водорастворимой части молекулы L-аргенина, превращая NO, в случае его образования в достаточном количестве, в нитрозотиол, являющийся формой хранения NO и обладающий в 100 раз большей активностью, чем NO в отношении активации гуанилатциклазы.

Для того чтобы стать фармакологически активными, органические нитраты должны подвергнуться превращению в нитриты.

Существуют два пути образования NO из органических нитратов: энзиматический и неэнзиматический. При энзиматическом пути эта реакция катализируется глутатион-редуктазой органических нитратов. Эта же реакция может протекать без энзимов в присутствии тиолов, в частности, цистеина, а также тиосалициловой кислоты и глютатиона. Нитраты находятся в равновесии с азотистой кислотой, которая реагирует с другими тиолами и образует нитрозотиолы. Скорость этой реакции мала при рН 7,4 и увеличивается при низких значениях рН. Нитрозотиолы, а также NO стимулируют гуанилатциклазу, вызывая таким образом релаксацию гладкомышечной клетки.

Завершающим этапом участия цГМФ в уменьшении напряжения гладкомышечной стенки, по-видимому, является фосфорилирование белка и вмешательство в обмен кальция на мембране сарколеммы.

Нитраты - пролекарства, которые внутри гладкомышечной клетки сосуда денитрируются до активной формы - окиси азота. NO идентичено EDRF индуцирует в а з о д и л атацию, ингибирует агрегацию тромбоцитов, уменьшает адгезию тромбоцитов, оказывает антикоагулянтный и фибринолитический эффект.

Путь превращения сиднониминов схож с нитропрепатарами. В конечном этапе превращения сиднониминов образуется окись азота. Для превращения сиднониминов не требуется наличия сульфгидрильных групп, необходимых для такого же превращения органических нитратов, что исключает дефицит сульфгидрильных групп как один из путей развития толерантности к препарату при длительном регулярном применении.

ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ НИТРАТОВ

Органические нитраты представлены тремя фармакологически активными веществами: глицерила тринитратом, или нитроглицрином (НТГ), изосорбида динитратом (ИСДН) и активным метаболитом изосорбида динитрата - изосорбид-5-мононитратом (ИС5МН).

Существуют парентеральные, аэрозольные, трансдермальные, буккальные и пероральные формы НТГ и ИСДН. Два активных денитрированных метаболита ИСДН - изосорбид-2-мононитрат (ИС2МН) и изосорбид-5-мононитрат (ИС5МН) - сравнимы по эффективности с ИСДН и используются как в неотложной кардиологии (парентеральные растворы ИС2МН, ИС5МН), так и в профилактике приступов стенокардии (пероральные лекарственные формы обычного и замедленного высвобождения ИС5МН). Обоснованность применения нитратов при лечении пациентов с ИБС определяется их высокой эффективностью в купировании приступов стенокардии и предупреждении эпизодов безболевой ишемии миокарда. Выявлено достоверное снижение количества приступов стенокардии, уменьшение депрессии 5Г-сегмента на фоне болей и безболевых эпизодов

ишемии при применении сублингвальной, парентеральной и трансдермальной форм НТГ, парентеральном введении ИСДН, ИС5МН, формах обычного и замедленного высвобождения.

Лекарственные формы НТГ и ИСДН используются для профилактики и купирования ангинозных болей; лекарственные формы ИС-5-МН используются только для предупреждения приступов.

В настоящее время существуют три лекарственные формы НТГ, обеспечивающие пролонгирование его действия:

1) пероральная микрокапсулированная;

2) аппликационная (на слизистую оболочку или кожу);

3) инъекционная (раствор для внутривенного введения). ИСДН является нитратом средней продолжительности действия.

Гемодинамический и антиангинальный эффекты ИСДН связаны с действием его метаболитов (ИС2МН и ИС5МН). Лекарственные формы ИСДН представлены инфузионными растворами, пероральными формами обычного и замедленного высвобождения (таблетками и капсулами с замедленным высвобождением). Имеются трансдермальные терапевтические системы ИСДН (пластыри, диски), обеспечивающие контролируемое высвобождение и поступление лекарственного вещества через кожные покровы.

Изосорбид-5-мононитрат является активным метаболитом ИСДН, образующимся в результате пресистемного метаболизма ИСДН. Соотношение значений уровня ИСДН и его метаболитов - ИС2МН и ИС5МН - в плазме крови через короткое время составляет 1:4:18, соответственно. ИС2МН является «короткоживущим» метаболитом ИСДН. ИС5МН имеет удлиненную продолжительность действия, что и дает пролонгацию антиангинального и антиишемического эффектов. Препараты ИС5МН представлены пероральными лекарственными формами обычного высвобождения и замедленного высвобождения (матриксные таблетки, капсулы с микрогранулами вещества), обеспечивающими пролонгированное действие, а также растворами для внутривенного введения.

ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОКИНЕТИКИ

НИТРОВАЗОДИЛАТАТОРОВ

Препараты нитратов: глицерила тринитрат (нитроглицерин) изосорбида динитрат и его основной длительнодействующий метаболит

Изосорбида-5-мононитрат - наиболее часто используются в клинической практике, отличаются друг от друга по фармакокинетическим параметрам (табл. 12.1).

Таблица 12.1

Сравнительная фармакокинетическая характеристика нитратов

Нитраты при сублингвальном или буккальном (надесневом) применении хорошо абсорбируются через слизистые оболочки полости рта, практически не подвергаясь метаболизму при первом прохождении через печень, быстро проникают в большой круг кровообращения и коронарные сосуды.

При приеме внутрь нитраты хорошо абсорбируются через слизистую оболочку кишечника, проникают в воротную систему печени, однако затем подвергаются быстрому и интенсивному метаболизму при первом прохождении через печень. В организме они денитрируются либо в мононитраты, либо в глицерилы и затем образуют коньюгаты с глюкуроновой кислотой, которые и экскретируются из организма.

Фармакокинетика НТГ. При приеме 0,5 мг под язык НТГ определяется в крови через 5 с, максимальная концентрация достигается через 5 мин и составляет 3 нг/мл, а через 7,5 мин равна 1,4 нг/мл.

Биодоступность сублингвальной формы НТГ составляет 50%. НТГ имеет большой объем распределения, подвержен пресистемному метаболизму, быстро метаболизируется в печени путем денитрации глютатионредуктазой, находящейся в печеночных клетках и эритроцитах. В результате образуется глицерилдинитрат, обладающий вазодилатирующей активностью, и мононитрат, которые в дальнейшем деградируют до глицерила и в виде глюкуронидов элиминируются с мочой. Общий клиренс НТГ составляет 25-30 л/мин, период полувыведения (Т1/2) составляет 2-5 мин.

Трансдермальные формы (ТТС НТГ), применяемые в дозе 0,5 кв. см/кг, поддерживают эффективную концентрацию лекарственного вещества в плазме крови, равную 0,5-1,0 нг/мл.

Продолжительность действия НТГ короткая (10-30 мин), наблюдается хорошая корреляция между концентрацией препарата в крови и ЧСС, систолическим АД, функцией левого желудочка.

Важное место в лечении неотложных состояний в кардиологии принадлежит лекарственной форме для внутривенных инфузий, позволяющей быстро добиться контролируемого клинического эффекта и при необходимости быстро уменьшить или прекратить действие препарата.

Внутривеннаяинфузиянитроглицеринаначинаетсяс 10мкг/мин и увеличивается на 5-10 мкг/мин каждые 5-10 мин до получения желаемого гемодинамического эффекта. Клинический эффект может быть отсрочен. Скорость инфузии 30-40 мкг/мин в основном вызывает венодилатацию, 150-500 мкг/мин - приводит к расширению артериол. Рекомендаций по максимально возможной дозе нитроглицерина нет, однако она обычно не превышает 200 мкг/мин.

Фармакокинетика ИСДН. Изосорбида динитрат быстро и полностью абсорбируется как при сублингвальном приеме, так и в желудочно-кишечном тракте после приема внутрь и при накожном применении. При пероральном приеме лекарственное вещество выявляется в крови через 15-20 мин, достигая максимальной концентрации через час. Разовый прием 10 мг препарата создает концентрацию ИСДН в крови 6,7 нг/мл; при длительном приеме концентрация препарата в крови повышается. При приеме внутрь ИСДН подвергается быстрому и интенсивному метаболизму при первом прохождении через печень. В биофазе действуют три вещества с различной кинетикой и, как следствие, различным сосудорасширяющим эффектом.

Биодоступность ИСДН при сублингвальномном приеме составляет 59%, при приеме внутрь - 22% (1-75%), при применении ТТС - 93%. При применении ТТС с ИСДН в дозе 0,5-1,0 см 2 /кг концентрация ИСДН в плазме крови составляет 3-5 нг/мл.

ИСДН характеризуется высокой вариабельностью значений концентраций в сыворотке крови, поэтому наблюдается плохая корреляция между введенной дозой, концентрацией в сыворотке крови и фармакологическим эффектом. Выявляется большая площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) при постоянном приеме препарата. Объем распределения составляет 600 л, около 30% ИСДН связано с белком.

Период полувыведения после однократного введения составляет 30-60 мин, после многократного введения - около 7 ч, поэтому наблюдается нелинейная кинетика вследствие ингибирования продукта образующимися метаболитами. Продолжительность действия при сублингвальном применении составляет 36-60 мин, при приеме внутрь - 180-360 мин.

Фармакокинетика ИС5МН. ИС5МН в таблетках обычного высвобождения быстро и полно всасывается в желудочно-кишечном тракте и выявляется в крови через 15-20 мин, достигая максимальной концентрации через час (436 нг/мл). Эффективная терапевтическая концентрация в плазме (свыше 100 нг/мл) сохраняется 10-13 ч. Отсутствие эффекта «первого прохождения» обеспечивает 100% биодоступность после приема внутрь. В биофазе действует только одно активное вещество с определенной кинетикой. Для ИС5МН характерны относительно невысокие коэффициенты вариабельности концентрации в сыворотке крови, поэтому наблюдается хорошая корреляция между введенной дозой, достигнутой концентрацией в сыворотке крови и фармакологическим эффектом. Площадь под кривой «концентрация - время» при постоянном приеме ИС5МН в дозе 2 х 20 мг составляет 5843 нг/мл х час.

После денитрирования или коньюгации в печени ИС5МН выводится с мочой преимущественно в виде изосорбида (37%), Д-сорбида (7%), ИС5Н-глюкуранида (25%), около 2% выводится через почки в неизмененном виде и около 1% выводится с калом. Т1/2 после однократного и многократного введения не изменяется (составляет 4-5 ч), поэтому наблюдается строго линейная и соответствующая дозе кинетика (отсутствие ингибирования продукта).

Использование фармакокинетических преимуществ ИС5МН сделало возможным разработать препараты с замедленным высвобождением вещества (ретардные формы), что позволяет принимать их 1 раз в день и наиболее полно отвечает требованиям, предъявляемым к лекарственным средствам для лечения ИБС.

Благодаря высокой биодоступности и характерной динамике концентраций в плазме крови, поддерживающей терапевтический уровень активного вещества в активный период суток при соблюдении подпорогового уровня в ночные часы (колеблющаяся динамика концентрации в плазме крови), ретардные формы ИС5МН отвечают следующим важнейшим требованиям терапии:

Быстрому наступлению действия лекарственного вещества, дозозависимый эффект;

Надежной длительной защите пациента в течение активной части суток;

Повышению комплаентности больного к лечению при ежедневном одноразовом приеме препарата (соблюдении больным режима и схемы лечения).

Фармакокинетические характеристики ретардных форм ИС5МН с большой степенью вероятности гарантируют отсутствие развития толерантности к препарату.

Трансдермальные терапевтические системы нитратов (ТТС). Наряду с пероральными пролонгированными формами антиангинальных препаратов были созданы ТТС - аппликационные лекарственные формы для длительного непрерывного введения лекарственного вещества в кровоток через неповрежденную кожу с контролируемым высвобождением действующего начала по заранее заданной кинетической программе. Обеспечение ТТС достижения и поддержания концентрации лекарственного вещества в крови на постоянном, близком к минимальному терапевтическому уровню в течение всего срока аппликации позволяет осуществить эффективную поддерживающую терапию и профилактику хронических заболеваний. Следует учитывать, что изменение регионарного кровотока в месте прикрепления пластыря влияет на скорость поступления активного вещества из резервуара ТТС в системную циркуляцию. Использование ТТС для подачи в кровоток быстрометаболизируемых лекарственных веществ, таких как нитроглицерин, позволяет заменить частый прием таблеток и повышает надежность предупреждения приступов стенокардии. ТТС представлены в виде мазей,

пластырей и дисков, имеющих различные технологические характеристики.

Недостатком накожного применения нитратов (мазевые формы, диски, пластыри) является то, что их использование сопровождается нестабильной биодоступностью препарата.

При длительном употреблении лекарственных форм нитратов пролонгированного действия велика вероятность развития толерантности.

Молсидомин способен всасываться из полости рта. После приема внутрь быстро и полностью всасывается в кишечнике. Биодоступность после приема внутрь составляет 60-70%. Около 30% препарата превращается в различные метаболиты (большинство фармакологически активные) при первом прохождении через печень. Начало действия препарата после приема внутрь - через 15-20 мин. Прием пищи замедляет начало действия, не влияя на суммарную биодоступность. Пик концентрации препарата достигается через 30-60 мин и составляет от 10 до 15 нг/мл. При заболеваниях печени максимальные концентрации препарата в крови могут значительно увеличиваться. Через 6 ч после приема внутрь таблетки обычного высвобождения в крови определяются лишь остаточными концентрациями вещества. Продолжительность антиангинального действия после приема 2-4 мг препарата внутрь составляет в среднем 3-4 ч, может значительно отличаться у различных больных (от 1 до 6 ч). Эффективные дозы составляют у 30-40% больных - 2 мг, у 40-50% больных - 4 мг, у 10-20% больных для достижения эффекта требуются разовые дозы в 6-8 мг, а иногда и более. Рекомендуется начинать лечение с 2 мг молсидомина, при хорошей переносимости возможно повышение разовой дозы до эффективной (до 6-8 мг). Критерием эффективной дозы для конкретного больного на практике может служить снижение уровня систолического АД на 15-20 (а иногда и на 25) мм рт.ст. через 1-1,5 ч после приема препарата. Для препарата возможна абсолютная толерантность, назначение его таким больным бесперспективно.

По выраженности антиангинального действия 2 мг молсидомина соответствует примерно 10 мг ИСДН.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ НИТРОВАЗОДИЛАТАТОРОВ

Нитровазодилататоры эффективны при ишемии миокарда, купировании неотложных состояний, связанных с артериальной гипертонией, сердечной недостаточностью (включая митральную или аортальную регургитацию).

Основными показаниями для применения инфузионных форм нитроглицерина являются:

Нестабильная стенокардия, рефрактерная к лечению β-адреноблокатарами;

Некупирующийся ангинозный приступ;

Инфаркт миокарда;

Острая левожелудочковая недостаточность;

Необходимость управляемой гипотонии во время хирургических вмешательств;

Контролирование АД при периоперационной гипертензии, возникшей во время интубации, анестезии, проведения операции, экстракорпорального кровообращения.

При длительном применении нитровазодилататоры являются средствами симптоматического лечения купировании и предупреждения ангинозных приступов и ишемии миокарда.

Показаниями к применению нитратов являются:

Нитроглицерин под язык или спрей для немедленного купирования или облегчения приступа стенокардии;

Нитраты длительного действия в качестве средств первого выбора для уменьшения симптомов стенокардии в случае, когда противопоказаны блокаторы бета-адренорецепторов или антагонисты калия;

Нитраты длительного действия в сочетании с бета-адреноблокаторами или антагонистами кальция, если монотерапия бетаадреноблокаторами или антагонистами кальция недостаточно эффективна;

Нитраты длительного действия в качестве замены бета-адреноблокаторов или антагонистов кальция, если применение бетаадреноблокаторов или антагонистов кальция сопровождается неприемлемыми побочными эффектами;

Нитраты длительного действия предпочтительнее при дисфункции синусового узла и выраженных нарушениях атриовентрикулярной проводимости.

Таблица 12.2

Нитраты и нитратоподобные препараты

Примечание. Оригинальный препарат выделен жирным шрифтом, * - разовая доза

Предложенные Российскими рекомендациями (Комитетом экспертов ВНОК, 2004 г.) антиангинальные дозы и кратность приема нитратов и нитратоподобных препаратов у больных стабильной стенокардией и эквивалентные суточные дозы представлены в табл. 12.2.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ НИТРОВАЗОДИЛАТАТОРОВ

Противопоказаниями к применению нитровазодилататоров являются:

Систолическое АД ниже 90 мм рт.ст.;

ЧСС менее 50 уд/мин;

Выраженная тахикардия;

Выраженная сократительная дисфункция правого желудочка, когда его выброс зависит от преднагрузки;

Применение силденафила в интервале менее 24 ч применения нитрата.

При тяжелом аортальном стенозе высок риск выраженного снижения АД и потери сознания на фоне применения нитратов. Возможно усугубление обструкции и митральной регургитации при гипертрофической обструктивной кардиомиопатии.

ТОЛЕРАНТНОСТЬ К НИТРОПРЕПАРАТАМ

Снижение эффективности нитровазодилататоров по выраженности и/или продолжительности антиангинального, антиишемического, антиагрегантного, гипотензивного действия при повторном применении стандартной дозы называется толерантностью. Быстрота возникновения толерантности зависит от дозы и длительности лечения, становится значимой после 24-часовой непрерывной внутривенной инфузии препарата.

Механизм развития толерантности к нитропрепаратам является мультифакторным, включая молекулярные биохимические изменения, физиологическую компенсацию и, возможно, рецепторную регуляцию.

Существует понятие внесосудистой толерантности, включающей нарушения нейрогормональной регуляции и перегрузку сосудов объемом (так называемая ложная толерантность), и толерантности, основанной на уменьшении способности сосудистых гладкомышечных клеток превращать нитраты в окись азота (истинная сосудистая толерантность).

Снижение АД на фоне приема нитропрепаратов сопровождается стимуляцией барорефлекса, приводя к активации нейрогуморальных эффектов, включающих повышение уровня катехоламинов и скорости их высвобождения, уровня вазопрессина, повышение активности ренина плазмы и концентрации альдостерона, при этом степень нейрогормональной стимуляции определяется дозой нитрата. Следствием таких механизмов является значительное возрастание внутрисосудистого объема, вызванного транскапиллярным движением жидкости за счет изменения сил Старлинга и снижения натрийуреза и диуреза в условиях повышения уровня альдостерона (табл. 12.3).

Таблица 12.3

Компоненты механизмов развития внесосудистой толерантности к нитратам

К механизмам внутрисосудистой толерантности относятся нарушения биотрансформации органических нитратов в результате возможного внутриклеточного истощения сульфгидрильных групп, дисентизации гуанилатциклазы, повышения активности фосфодиэстеразы, приводящее к усиленному распаду цГМФ. Гипотеза «истощения SH-групп» заключается в снижении степени сродства конфиругационно измененных длительным приемом нитропрепаратов нитратных рецепторов в результате взаимодействия с SH-группами и образования дисульфидных мостиков, уменьшающих степень взаимодействия рецепторов с нитратами.

Снижение чувствительности гуанилатциклазы, выполняющей роль мишени для действия образующегося в результате метаболизма

нитратов NO при длительном применении нитропрепаратов, было подвергнуто Boesgaard и соавт. экспериментальной проверке, и оказалось, что более высокие концентрации нитратов скорее активируют, чем снижают активность ГЦ, и маловероятно, что растворимая ГЦ гладкомышечных клеток ответственна за снижение вазодилатирующих эффектов нитратов.

К новым концепциям механизмов истинной толерантности к нитратам относится роль окислительного стресса в развитии толерантности к нитратам на основании повышенных уровней перекисей в толерантных сосудах в сравнении с контролем. Развитие толерантности можно полностью избежать при ограничении окислительного стресса применением препаратов липосомальной супероксиддисмутазы. НАД(Ф)-регилируемые оксидазы являются кофакторами для выработки супероксида сосудистыми тканями через митохондриальные ферменты, нитроксид синтетазу и ксантин оксидазу. Отмечается трехкратное повышение активности НАД-оксидаз в толерантных к нитратам тканях, при этом инфузия ангиотензина II также повышает выработку супероксида посредством активации НАД-связанной оксидазы, что подтверждает толерантогенную роль нейрогуморальной стимуляции.

Определенную роль повышенной вазоконстрикции при развитии толерантности играет активация протеин киназы С. Выявлена повышенная вазоконстрикторная чувствительность толерантных сосудов к адреналину, серотонину, ангиотензину II, хлориду калия, что подтверждает неспецифичность повышенной агонистической чувствительности, может объясняться активацией протеин киназы С и включать общий внутриклеточный сигнальный процесс. Применение антогонистов протеин киназы С предотвращало развитие гиперчувствительности к вазоконстрикторам (фенилэфрин, тромбоксан) и развитие толерантности, при этом сокращения, вызванные эндотелином 1, классическим активатором протеин киназы С, парадоксально снижены при толерантности к нитратам.

Повышение уровня циркулирующего ангиотензина II в гладкомышечных клетках сосудов активирует мембран-связанные регулируемые НАД(Ф) оксидазы, являющиеся основными источниками супероксидов, и вызывает образование м-РНК пре-эндотелина через стимуляцию АТ1 -рецепторов и участие протеинкиназы С, что играет основную роль в инициации процессов на клеточном уровне и в дальнейшем может привести к снижению вазодилатирующих эффектов нитратов при их длительном применении.

Роль ингибиторов АПФ и блокаторов АТ 1 -рецепторов в предотвращении развития толерантности определяется блокированием индуцируемого ангиотензином II супероксида. Толерантность может быть предотвращена выработкой эндотелина антиоксидантами, блокаторами рецепторов к эндотелину-1 или антагонистами протеинкиназы С.

Существенным фактором, от которого может зависеть развитие толерантности (ТН), следует считать дозировку, кратность и регулярность приема препарата, что в итоге определяет связь между постоянством уровня концентрации активного вещества в крови и вероятностью развития ТН. Показано, что развитие ТН обусловлено наличием стабильно высоких концентраций нитрата в крови, в то время как при перепадах концентраций активного вещества в течение суток и уменьшении концентрации до подпороговых значений эффект препарата сохраняется.

Для уменьшения риска развития толерантности к нитратам является соблюдение 8-12-часового «безнитратного» интервала в течение суток при регулярном применении нитровазодилататора. Поэтому рекомендуется прием нитропрепаратов осуществлять не чаще 2 раз в день, обеспечивая тем самым колебания уровней концентраций в сыворотке крови в течение суток со снижением на минимуме ниже терапевтически эффективного.

ВОЗМОЖНЫЕ СПОСОБЫ ПРЕОДОЛЕНИЯ

ТОЛЕРАНТНОСТИ К НИТРОПРЕПАРАТАМ

Известные на сегодняшний день способы преодоления толерантности включают:

1) обеспечение прерывистого приема препарата в течение суток так, чтобы свободный период от поступления нитрата в кровь составил 10-12 ч. Было показано, что асимметричный прием невысоких доз ИС5МН с 17-часовым перерывом в течение суток не позволяет развиться толерантности и не вызывает синдрома «нулевого часа». Однако С.Ю. Марцевич указывает, что подобный режим приема нитратов может приводить к синдрому «рикошета» с появлением не только ангинозных приступов, но и эпизодов безболевой ишемии миокарда;

2) чередование в течение суток приема нитропрепаратов и антагонистов кальция. Это обосновано не только потребностью обеспечения перерыва в приеме нитропрепаратов, но и данными исследований, в которых действие нитратов объясняют опосредованным влиянием через цГМФ на вход и выход ионов кальция из цитоплазмы миоцитов;

3) введение донаторов SH-групп. Одним из наиболее эффективных донаторов SH-групп по способности превращать НТГ в NO является N-ацетилцистеин, благоприятный эффект которого зависит от его влияния на венозное русло кровообращения. В роли донаторов SH-групп может выступать ингибитор АПФ, содержащий SH-группу, - каптоприл, не обладающий самостоятельным антиангинальным эффектом по причине недостаточного освобождения эндотелийзависимого расслабляющего фактора атеросклерозированными сегментами коронарных сосудов;

4) комбинирование нитратов с ингибиторами АПФ без SH-груп- пы. Предполагают, что потенцирующее действие ингибиторов АПФ, не содержащих SH-группу при комбинированной терапии с нитратами, обусловлено в основном воздействием на продукцию контррегулирующих нейрогуморальных факторов, а также способностью стимулировать в эндотелии сосудов эндогенный синтез окиси азота и простациклина, благодаря вызываемому ингибиторами АПФ местному накоплению «эндогенного брадикинина, происходящего из эндотелия»;

5) сочетанную терапию нитратами и антагонистами кальция и/или блокаторами бета-адренергических рецепторов, используя дополнительное опосредованное воздействие добавляемых к лечению препаратов на цГМФ или нейрогуморальную регуляцию.

Альтернативные подходы:

1) применение молсидомина, активный метаболит которого SIN-1 опосредует антиангинальный эффект через активацию гуанилатциклазы. Выявлена значимая гемодинамическая активность молсидомина при уже развившейся толерантности к нитратам;

2) применение никорандила, оказывающего мощную вазодилатацию коронарных артерий без воздействия на предили постнагрузку, препарат дилатирует артериальные сегменты различного диаметра как малого, так и большого, увеличивает длительность нагрузки, время до возникновения ишемии, провоцируемой нагрузкой, умень-

шает число ангинозных болей и потребность в дополнительном приеме сублингвального НТГ. Никорандил обладает антитромбоцитарным эффектом, который обусловлен внутритромбоцитарным повышением уровни цГМФ, препарат ингибирует связывание фибриногена на поверхности тромбоцитов;

3) использование нового вазодилататора, сочетающего эффекты регулятора Na-каналов - KRN2391.

Синтезирован новый класс толерантно-резистентных нитратов - фуроксаны - вазодилататоры с большей тропностью к изолированным сегментам артерий и меньшей - для вен. Эффект препаратов коррелирован со способностью к освобождению окиси азота, которая оценивалась по степени активности цГМФ методом электроннорезонансной спектроскопии, что позволило выдвинуть гипотезу о стимулирующем влиянии фуроксана на растворимую гуанилатциклазу в гладкомышечной стенке сосуда к спонтанному освобождению NO. Добавление N-ацетилцистеина не увеличивало релаксации сегментов сосуда, что говорит о тиолнезависимости расслабления. Присутствие ингибитора К-Са-каналов (тетрабутиламмония) достоверно увеличивало дилатирующий эффект. Предварительная обработка сосудистых сегментов ингибитором цитохрома Р450 (SKF525a) также уменьшала индуцированную фуроксаном релаксацию. Эти данные позволили предположить механизм вазодилатирующего эффекта фуроксана - как спонтанное высвобождение NO за счет ускоренной его биотрансформации в стенке сосуда и регулируемое взаимодействием с К-Са-каналами гладкомышечных клеток. Более того, предварительная экспозиция венозных сегментов в растворе глицерил-3-нитрата не изменяла вазодилатирующего эффекта фуроксана, что позволило предполагать отсутствие развития толерантности к препарату.

Очевидна толерантогенность самих нитратов. Контроль уровня концентрации активного вещества нитропрепарата в сыворотке пациента в течение суток с сохранением периода подпороговых концентраций привели к созданию ретардированных форм препаратов, обеспечивающих наименьшую вероятность развития толерантности.

Таким образом, нитраты могут быть более чем вазодилататорами, уменьшая ишемию и влияя на течение атеросклероза, они выступают в роли заместителя физиологической окиси азота эндотелия сосудов. Эти эффекты ослабляются при длительной терапии нитратами. Хотя

основа феномена толерантности к нитратам полностью не ясна, истощение SH-групп, нейрогуморальная активность, повышение объема плазмы в результате венодилатации могут играть при этом определенную роль.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

НИТРОВАЗОДИЛАТАТОРОВ

Таблица 12.4

Лекарственные взаимодействия

Несмотря на большой опыт применения нитратов в клинической практике, назначение этих средств до сих пор целесообразно при сердечной патологии. Современные национальные рекомендации отражают важность использования и его аналогов при стенокардии и других формах ишемической болезни сердца. Существует большое разнообразие средств в пределах описываемой группы медикаментов.

Нитроглицерин является самым распространенным лекарственным препаратом, применяемым для купирования сердечного приступа

Речь идет не о химических добавках в пищевые продукты. Нитратами среди медиков называют лекарственные препараты, которые используются для лечения различных форм .

С течением времени они утратили свои позиции в плане высокого прогностического значения. Но до сих пор едва ли получится найти альтернативу Нитроглицерину или его аналогам для купирования приступа на догоспитальном этапе или при лечении постоянно повторяющихся болевых эпизодов.

По классификации описываемая группа препаратов отнесена к антиангинальным. Этот термин означает, что лекарственные препараты (нитраты) направлены на то, чтобы купировать стенокардические боли (грудную жабу).

На сегодня существует множество форм, не только в виде таблеток, но и в форме спрея, пластинок.

Классификация нитратов

Со временем Нитроглицерин перестал быть единственным представителем в представленной группе антиангинальных лекарственных средств. Появилось множество аналогов, а также медикаментов со сходной структурой, но в более удобной форме. Все это вызвало необходимость создания классификации нитратов.

Выделяют несколько подгрупп. Классификационным критерием считается основное действующее вещество. В лечении ишемической болезни сердца, а в частности , используют 4 из 5 подгрупп.

Препараты на основе Нитроглицерина

К лекарственным средствам из группы на основе нитроглицерина относят:

• собственно таблетированный Нитроглицерин, выпускаемый в стеклянных флакончиках
• спрей Нитролингвал для сублингвального применения

Это короткодействующие нитраты.

Для лечения проявлений ишемии применяют внутривенные аналоги Нитроглицерина. К ним относят Нитропол. Выпускаются также флаконы с Нитростатом и Перлинганитом.

Особым спросом пользуются пролонгированные представители данной подгруппы. Популярны такие средства, как Нитро в форме мазей, Нитронг, Тринитролонг, а также Сустак.

Средства с изосорбида моно- и динитратом

Помимо препаратов на основе Нитроглицерина существуют средства с мононитратом изосорбида, например, Эфокс

Неплохой альтернативой нитроглицерину и его аналогам считают моно- и динитрат изосорбида. Среди препаратов на основе этих действующих веществ также выпускаются короткодействующие и средства для длительного применения.

Выгодное преимущество — меньшее количество побочных эффектов и отсутствие необходимости асимметричного назначения, соблюдения так называемого «безнитратного» промежутка.

Короткодействующие средства этих подгрупп — выгодная альтернатива нитратам первой подгруппы. Они в меньшей мере становятся причиной головной боли и . Широко используются:

• Оликард
• Изодинит
• Эфокс

Для указанных средств существуют аналоги с увеличенным периодом действия.

В условиях профильных кардиологических отделений популярностью пользуется инъекционная форма динитрата изосорбида. Но его использование также требует мониторинга гемодинамических параметров.

Механизм действия

При использовании нитратов облегчается работа сердца за счет снижения притока крови

Исходя из названия понятно, что в основе описываемых препаратов лежит действие нитрогруппы — NO 3 . В условиях кровотока она превращается в оксид азота — вещество, являющееся мощным вазодилататором.

Иными словами, использование нитратов первоначально приводит к расширению просвета сосудов, улучшая кровоток.

Оксид азота связывается с рецепторным аппаратом эндотелиальной выстилки вен и артерий. При этом активируется гуанилатциклаза — специфический внутриклеточный фермент.

Его работа приводит через целый каскад сложных биохимических превращений к уменьшению содержания кальция внутри гладкомышечной клетки. Итог — расслабление мышечного волокна.

В результате уменьшения тонуса вен в них депонируется больше крови, а значит, снижается ее приток к сердцу. Тем самым при назначении нитратов достигается ограничение преднагрузки. В меньшей мере снижается и постнагрузка — ведь расширяются не только венозные стволы, но и артерии с артериолами.

Когда приток крови к камерам сердца становится меньше, работать в таком режиме становится гораздо легче. Потребность в кислороде уменьшается. А это и есть то, чего добиваются при лечении нитратами стенокардии и других ее форм.

Сердечный кровоток также под действием нитратов улучшается. Питание ишемизированных участков миокарда вновь становится близким к полноценному. Увеличивается количество коллатеральных (окольных) путей кровоснабжения, что немаловажно в условиях хронической ишемии.

Особенности применения нитратов с разной длительностью действия

Чтобы избежать боли в сердце при предстоящей нагрузке можно за час принять препарат из группы изосорбидов

Режим дозирования препаратов зависит от того, какая цель преследуется доктором:

• Для купирования острой загрудинной боли достаточно принять таблетку нитроглицерина или дозу нитроспрея под язык. При неэффективности с интервалом в пять минут нужно проделать то же самой дважды и вызывать скорую помощь.
• Если пациент хочет обезопасить себя от возможных дискомфортных ощущений за грудиной при предстоящей нагрузке или на фоне ожидаемой стрессовой ситуации. Но тогда принимать Нитроглицерин нецелесообразно из-за небольшой продолжительности действия и быстроты наступления эффекта. Лучший выход – за час до предстоящего события принять препарат из группы изосорбидов. Это позволит избежать боли и других неприятных сердечных эквивалентов.

При втором функциональном классе препаратами выбора считаются также пролонгированные препараты – доноры оксида азота.

Достаточно обеспечить действие препарата на 12 часов. Остальное время – безнитратный промежуток, соблюдение которого важно для профилактики привыкания.

Толерантность и синдром отмены

Необходимо соблюдать безнитратный промежуток, чтобы снизить вероятность привыкания к препарату

Как никаким другим средствам нитратам свойственно развитие привыкания. Особенно четко это видно при постоянном назначении препаратов. У одних пациентов толерантность формируется уже на 3 день лечения, а у других на 2 неделе.

Сначала больные отмечают выраженное клиническое улучшение: увеличение толерантности к физическим нагрузкам, улучшение состояния в целом, подъем настроения, возможность переносить большие, чем привычно, нагрузки и преодолевать большие расстояния.

Но потом пациенту перестает помогать препарат, что становится поводом для самостоятельного прекращения его приема.

В этом случае возникает второй феномен — синдром отмены. Он заключается в резком ухудшении состояния. Пациенты отмечают, что на фоне отмены нитрата состояние становится хуже даже чем то, что было до начала терапии.

Снизить вероятность формирования привыкания к препаратам можно, если соблюдать так называемый безнитратный промежуток.

Речь идет о создании временного интервала, когда действие нитратов будет сведено к минимуму. Соблюсти это правило несложно. Главное, обращать внимание на продолжительность действия препарата. Асимметричность назначения нитратов — залог профилактики развития привыкания.

Еще один возможный способ предотвратить привыкание — назначить препараты, являющиеся донорами сульфгидрильных групп. Это, например, Каптоприл.

Подробнее о применении нитратов смотрите в этом видео:

Место нитратов в лечении ишемической болезни сердца

При выраженной одышке на фоне быстрой ходьбы оправдано применение нитратов

Лечение стенокардии — задача комплексная. Используются два принципа:

1. Улучшение прогноза заболевания
2. Улучшение качества жизни

Нитраты применяются для реализации второй цели, так как успешно уменьшают выраженность клинической симптоматики.

Их назначение оправданно при появлении болевого синдрома за грудиной или в случае с эквивалентами этих болей — выраженной на фоне нагрузки или быстрой ходьбы.

Используется индивидуализированный подход к назначению описываемой группы препаратов. Сначала оценивают функциональный класс стенокардии. При 1 и 2 функциональном классе целесообразен ситуационный прием нитратов. Профилактически можно использовать перед высокой нагрузкой.

Когда диагностирован 3 функциональный класс, можно осуществлять асимметричный прием, но при этом важно соблюдать безнитратный промежуток. Лучше, если он будет равен хотя бы 4-6 часам.

Наконец, появление стенокардических болей в состоянии покоя — повод для назначения на постоянной основе. Уже не обязательно соблюдать безнитратный промежуток. Речь идет о 4 функциональном классе стабильной стенокардии.

Отдельно следует сказать о нестабильных вариантах ишемической болезни сердца. Это прогрессирующая стенокардия и . На догоспитальном этапе нитроглицерин и его аналоги назначаются перорально. При неэффективности переходят на внутривенно-капельное и очень медленное введение.

Побочные эффекты и противопоказания

При применении нитратов сильно распространено такое побочное явление, как головная боль

Основное нежелательное явление, возникающее при назначении Нитроглицерина, Нитросорбида и других представителей этой группы – головная боль. Некоторые пациенты отмечают выраженные неприятные ощущения в затылочной или теменной области.

Основная причина возникающего дискомфорта – снижение тонуса вен, в том числе венул головы и черепа. Депонируется большее, чем обычно, количество крови. Это вызывает так называемый гипертензионный синдром.

Второй механизм развития боли – снижение . Возникает выраженная гипотония, но уже на артериолярном уровне. Предотвратить развитие описываемого нежелательного явления можно только, если назначать нитраты при артериальном давлении выше 120/80 мм.рт.ст.

Бороться с гипотензией следует сначала немедикаментозно. Достаточно порекомендовать пациенту занять горизонтальное положение с поднятыми вверх ногами. При неэффективности предпринятых мер используют инотропные препараты.

Нитраты нельзя использовать при ряде сердечных заболеваний. Так, среди противопоказаний такая патология, как .

Особенно опасно назначение нитратов при наличии обструкции выносящего тракта левого желудочка. Применение Нитроглицерина в этой клинической ситуации чревато усугублением симптоматики, появлением одышки и обморочных состояний.

Пациентам с патологией клапанов описываемые лекарственные средства также не показаны. У больных с аортальным , к примеру, появляются сильные боли в загрудинной области и нарушения ритма. С осторожностью нитраты рекомендуют и при сужении левого атриовентрикулярного отверстия.

Лекарственное взаимодействие с другими препаратами

Совместное применение нитратов и препаратов групп силденафила повышает риск развития шокового состояния

Благоприятным сочетанием является совместное назначение нитратов и или блокаторов медленных каналов кальция. Возникает потенцирование антиангинального эффекта.

Кардиологи по всему миру считают это рациональной комбинацией. Главное, чтобы совместно не назначались адреноблокаторы и блокаторы кальциевых каналов.

Из нерациональных комбинаций считается одновременное назначение с препаратами группы силденафила. Эти средства используются при лечении легочной гипертензии и эректильной дисфункции (импотенции).

Совместное применение повышает риски развития шокового состояния и усугублению ишемии, возникающей как парадоксальная реакция.

Следует мониторировать показатели гемодинамики при совместном лечении антиаритмическими препаратами и средствами, являющимися донорами оксида азота. Большое внимание необходимо уделить совместному назначению Хинидина или Новокаинамида с нитратами.

При лечении нитратами очень важно консультироваться с доктором. Самостоятельный прием возможен только после его рекомендаций. Ведь существуют опасные побочные эффекты, а также противопоказания. Применение лекарств в этих случаях только усугубит состояние.