Развитие реакции трансплантат против хозяина обеспечивают клетки. Реакция "трансплантат против хозяина": общие сведения. Профилактика и диспансерное наблюдение

02.05.2020

Болезнь «трансплантат против хозяина» - сложное мультисистемное поражение, в механизме которого играют роль как специфические, так и неспецифические нарушения.

Классификация

Выделяют две формы заболевания:

острую, которая обычно наблюдается между 1-й и 3-й неделями после трансплантации, но может развиваться и в более поздние сроки вплоть до конца 3-его месяца. Эта форма наблюдается у 25-50 % больных;
хроническую, которая развивается после 3 месяцев и наблюдается у 40-50 % больных.

Основные клинические проявления

Поражение слизистой оболочки рта возможно как при острой, так и при хронической форме заболевания и наблюдается в 50-80 % случаев. При хронической форме оно наблюдается чаще. У некоторых больных оно может быть единственным проявлением заболевания.

Поражение слизистой оболочки рта

Острая форма

Диффузная эритема и болезненные изъявления.
Кровоточивость, ксеростомия.
Лихеноидные поражения.
Вирусная, бактериальная и грибковая инфекция.

Хроническая форма

Диффузные лихеноидные поражения.
Множественные болезненные язвы.
Возможно развитие поверхностных слизистых кист, пиогенной гранулемы и бородавчатых ксантом
Фиброз и ограничение открывания рта.
Часто развивается вирусная, бактериальная и грибковая игфекция.

Поражение другой локализации

Острая форма

Лихорадка с повышением температуры тела до высоких цифр.
Печеночная недостаточность, желудочно-кишечные расстройства.
Генерализованная эритематозная пятнисто-папулезная сыпь.
Иногда возможно образование пузырей и отслойка эпидермиса.
Инфекция.

Хроническая форма

Поражение печени, легких, ЖКТ, конъюнктивы.
Поражение опорно-двигательного аппарата.
Поражение кожи, напоминающие плоский лишай.
Поражение кожи, напоминающее системную склеродермию.
Гиперпигментация кожи.
Тяжелые инфекции.

Диагноз

Диагноз главным образом основывается на анамнезе и клинической картине. При необходимости выполняют биопсию и гистологическое исследование губных слюнных желез и слизистой оболочки.

Дифференциальный диагноз

Лекарственный стоматит.
Плоский лишай.
Системная склеродермия.
Полиморфная экссудативная эритема.
Синдром Шегрена.
Пузырчатка.
Пемфигоид.
Нейтропенический мукозит.
Лучевой музокзит.

Лечение

Основные принципы

Перед тем как выполнить трансплантацию костного мозга, больных следует проконсультировать у стоматолога, чтобы проверить состояние зубов и качество зубного протеза.
Следует сканировать полость рта, удалить подвижные и сломанные зубы, пришлифовать острые выступающие края зубной пломбы.
Устанавливают оптимальный для больного режим ухода за полостью рта.
От полосканий полости рта растворами, содержащими алкоголь и ароматизаторы, следует воздержаться из-за опасности усиления симптомов поражения.
Желательно осторожно удалять налет со спинки языка мягкой щеткой.
При лечении поражений слизистой оболочки рта после трансплантации костного мозга необходимо тесное сотрудничество стоматологом и трансплантологом.
Основная роль в лечении реакции «трансплантат против хозяина» принадлежит трансплантологу.

Стандартное лечение

Для полоскания полости рта можно рекомендовать 0,9 % раствор натрия хлорида, а также растворы натрия бикарбоната и перекиси водорода.
Некоторое улучшение отмечается при применении местных анестетиков, например 2% раствора лидокаина или бензокаина.
При образовании язв эффективно местное применение кортикостеродов (мази, элексиры, гели).
Больным с ксеростомией рекомендуют искусственную слюну и назначают системно средства, стимулирующие слюноотделение.
При тяжелом язвенном поражении и хронической форме заболевания показана системная кортикостероидная терапия, которую проводят совместно со специалистом. Если больной уже получает кортикостероиды, то дозу их увеличивают.
Необходимы меры, направленные на профилактику и лечение инфекции полости рта (вирусной, бактериальной, грибковой).
К препаратам, назначаемым с профилактической целью для предупреждения реакции «трансплантат против хозяина», относятся циклоспорин, такролимус, метотрексат, азатиоприн, мофетила микофенолат и кортикостероиды.

Современное представление о механизмах РТПХ (трансплантат против хозяина)

Т-лимфоциты донора при попадании в организм больного с нарушенным иммунитетом (вследствие врожденных причин, облучения или химиотерапии) могут активироваться HLA реципиента и индуцировать реакцию трансплантат против хозяина (РТПХ). Гибель клеток реципиента обусловлена цитотоксической активностью клеток донора (например, NK-клеток) и действием лимфокинов (например, ФНО), выделяемых активированными лимфоцитами. Необходимые условия развития РТПХ включают присутствие компетентных клеток в трансплантате, ослабление иммунитета реципиента и отсутствие реакции против трансплантата, HLA которого отличаются от таковых реципиента. Различают острую (развивающуюся не позднее, чем через 100 дней после трансплантации кроветворных стволовых клеток (ТКСК)) и хроническую (более позднюю) реакцию трансплантат против хозяина (РТПХ). При этом может возникать эффект «трансплантат против опухоли», снижающий риск рецидива при лейкозе. В случаях злокачественных заболеваний рассчитывают именно на такой эффект РТПХ, что позволяет использовать низкодозовые (немиелоаблативные) режимы кондиционирования. Достаточная для приживления донорских клеток иммуносупрессия обеспечивает возможность уничтожения клеток опухоли. РТПХ отражает потерю «толерантности», которая в норме обусловлена элиминацией аллореактивных лимфоцитов в тимусе, модуляцией рецепторов Т-клеток, анергией аллореактивных клеток и Т-супрессорами. Острая реакция трансплантат против хозяина (РТПХ) возникает вследствие выделения воспалительных цитокинов (ИФН, ИЛ, ФНО) клетками реципиента, поврежденными предшествующими воздействиями (режимом кондиционирования). АПК реципиента представляют измененные собственные антигены донорским Т-лимфоцитам в богатой цитокинами среде, что приводит к активации и пролиферации донорских Т-клеток. Активированные CD4 и CD8 донорские Т-лимфоциты выделяют дополнительное количество цитокинов («цитокиновая буря»), в результате активируются цитотоксические Т-лимфоциты и NK-клетки, вызывающие гибель клеток и тканей реципиента. Клинически острая реакция трансплантат против хозяина (РТПХ) характеризуется эритродермией, внутрипеченочным холестазом и энтеритом. В типичных случаях сразу же после трансплантации кроветворных стволовых клеток (ТКСК) возникает зудящая пятнисто-папулезная сыпь на ушах, ладонях и ступнях. В дальнейшем она может распространяться на туловище и конечности, становясь сливной, буллезной и эксфолиативной.

Лихорадка возникает не всегда. Острую РТПХ следует отличать от токсических проявлений режимов кондиционирования, лекарственной сыпи, а также вирусных и иных инфекционных экзантем. Нарушения функции печени проявляются холестатической желтухой с повышением уровня печеночных ферментов в крови. Дифференциальную диагностику проводят с гепатитом, веноокклюзивной болезнью печени или лекарственными эффектами. Кишечные симптомы острой РТПХ (схваткообразная боль в животе и понос, часто с примесью крови) сходны с симптомами, связанными с режимом кондиционирования или инфекцией.

Могут иметь место эозинофилия, лимфоцитоз, энтеропатия с потерей белка, аплазия костного мозга (нейтропения, тромбоцитопения, анемия). Развитию острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) способствуют различия донора и реципиента по HLA, неправильный подбор донора по полу и возрасту, наличие родов в анамнезе донора, проведение ТКСК в активной фазе или при рецидиве лейкоза, а также чересчур высокие дозы облучения реципиента. Для профилактики и лечения РТПХ применяют различные иммуносупрессивные средства. РТПХ может возникать после переливания компонентов крови больным с относительно подавленным иммунитетом, включая перенесших ТКСК или иммуносупрессивную противораковую терапию, ВИЧ-инфицированных, страдающих врожденным иммунодефицитом и недоношенных детей. Поэтому переливаемую кровь в таких случаях необходимо предварительно облучать (25-50 Гр), бесклеточные компоненты крови (свежезамороженная плазма или криопреципитат) не требуют облучения.

Приживление трансплантата может сопровождаться хронической РТПХ. Обычно она развивается через 100 дней после трансплантации, но иногда и на 60-й день. Вероятность развития хронической реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) после трансплантации кроветворных стволовых клеток (ТКСК) от HLA-идентичных сибсов составляет 24%, а после неродственной ТКСК - 37%.

Патогенез хронической РТПХ недостаточно выяснен, но, по-видимому, в нем принимают участие аллореактивные донорские Т-лимфоциты вместе с предшественниками Т-лимфоцитов реципиента, которые из-за аберрантной селекции в тимусе остались аутореактивными.

Хроническая реакция трансплантат против хозяина (РТПХ) напоминает мультисистемные аутоиммунные заболевания, имитируя отдельные проявления синдрома Шегрена (сухость глаз и слизистой оболочки полости рта), СКВ и склеродермии, красного плоского лишая, облитерирующего бронхиолита и первичного билиарного цирроза печени. Часто возникают инфекции (сепсис, синуситы, пневмонии), вызываемые инкапсулированными бактериями, грибами и вирусами. Это во многом определяет связанные с трансплантацией кроветворных стволовых клеток (ТКСК) заболеваемость и смертность. Профилактическое введение триметоприм/сульфаметаксазола снижает частоту пневмонии, вызываемой Pneumocystis carinii. Риск хронической реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) возрастает с увеличением возраста донора или реципиента, после острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ), при введении донорских лимфоцитов, а также при использовании клеток от многорожавших доноров. В лечении хронической реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) дополнительно используют иммуносупрессивные средства, главным образом преднизон и циклоспорин, что, в свою очередь, способствует развитию инфекционных заболеваний. Обширные поражения кожи, тромбоцитопения (число тромбоцитов менее 100 000 в 1 мкл) и быстрое развитие реакции значительно ухудшают прогноз. Для профилактики и лечения отторжения аллотрансплантатов и реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) используют иммунносупрессивные средства. Поскольку отторжение аллотрансплантата обусловлено активацией Т-лимфоцитов реципиента (вследствие отличия его HLA от антигенов донора), без иммуносупрессии можно обойтись лишь при трансплантации тканей от однояйцовых близнецов, а также при некоторых тяжелых иммунодефицитах у реципиента. Трансплантация внутренних органов требует пожизненной иммуносупрессии, тогда как реципиенты стволовых клеток должны получать иммунодепрессанты в течение 6-12 мес., пока не произойдет приживление аллотрансплантата. Специальный отбор стволовых клеток и Т-лимфоцитов донора исключает реакцию трансплантат против хозяина (РТПХ) и позволяет применять более мощные иммунодепрессанты, а это, в свою очередь, делает возможным трансплантацию от менее совместимых доноров.

Идеальный иммунодепрессант должен подавлять активность не только лимфоцитов реципиента, обусловливающих отторжение, но и лимфоцитов донора, от которых зависит развитие реакции трансплантат против хозяина (РТПХ). В то же время он не должен нарушать иммунные реакции против инфекционных агентов и опухолевых клеток (т. е., реакцию «трансплантат против опухоли»).

При разных заболеваниях используют различные режимы подготовки (кондиционирования) больных к трансплантации кроветворных стволовых клеток. Большинство применяемых средств обладает не только иммуносупрессивной, но и противоопухолевой активностью. Чаще всего используют циклофосфамид (и его изомер ифосфамид) - производное хлорметина, которое требует метаболической активации для превращения в бифункциональный алкилирующий метаболит.

Широко применяется также тотальное облучение, которое обладает мощной противоопухолевой и иммуносупрессивной активностью и воздействует на все ткани. С тотальным облучением сочетают средства, противоопухолевая активность которых превышает иммуносупрессивную: бусульфан, этопозид, мелфалан, кармустин, цитарабин, тиоТЭФ и карбоплатин. Такое сочетание обеспечивает достаточную иммуносупрессию для быстрого приживления трансплантата, позволяя избежать чрезмерной токсичности и сохраняя возможность элиминации злокачественного клона. При использовании меньших доз этих агентов в сочетании с флударабином трансплантат также приживляется в 90-100% случаев, но часто развивается РТПХ. Все еще неясно, дает ли реакция - «трансплантат против опухоли» те же результаты, что и стандартная высокодозовая химиотерапия.

Немиелоаблативные режимы наиболее эффективны, по-видимому, при незлокачественных заболеваниях, при которых достаточно присутствие нормальных донорских клеток (трансплантата).

Снижение числа Т-лимфоцитов перед трансплантацией стволовых клеток. Для профилактики отторжения трансплантата и реакции трансплантат против хозяина (РТПХ), как и для лечения реакции трансплантат против хозяина (РТПХ), используют разные подходы. Поскольку в развитии РТПХ участвуют донорские Т-лимфоциты, трансплантат лишают этих клеток с помощью моноклональных антител или физических методов (например, агглютинация соевым лектином). Это приводит к резкому снижению частоты РТПХ, но одновременно возрастает вероятность отторжения трансплантата и рецидива заболевания, так как донорские Т-лимфоциты играют важнейшую роль в элиминации оставшихся Т-лимфоцитов реципиента и в реакции «трансплантат против опухоли».

Изучаются и другие подходы (например, добавление отдельных субпопуляций Т-лимфоцитов), которые могли бы способствовать приживлению трансплантата и сохранять его противоопухолевую активность, но в то же время предотвращать РТПХ.

Метотрексат - конкурентный ингибитор дигидрофолатредуктазы обладает не только противораковым, но и мощным иммуносупрессивным действием. Введение метотрексата на 1, 3, 6 и 11-й день после трансплантации надежно предотвращает РТПХ, еще более эффективно его сочетание с циклоспорином. Метотрексат может усиливать воспаление слизистых оболочек, возникающее в период подготовки к трансплантации, а больным с нарушенной функцией почек или отеками (например, плевральным выпотом) приходится одновременно назначать фолинат кальция. При выраженной почечной недостаточности можно использовать структурно сходный с метотрексатом другой антагонист фолиевой кислоты - триметрексат, который элиминируется печенью.

Циклоспорин - это липофильный (гидрофобный) циклический пептид, состоящий из 11 аминокислотных остатков и обладающий мощным и специфическим иммуносупрессивным свойством. Он блокирует активацию Т-лимфоцитов, нарушая синтез ИЛ-2 на уровне транскрипции. Циклоспорин ингибирует также синтез ИЛ-1, ИЛ-3 и ИФН-у. В высоких дозах он препятствует формированию рецептора ИЛ-2, и хотя его миелосупрессивный и противовоспалительный эффекты ограничены действием на Т-лимфоциты, этот препарат весьма эффективно предотвращает отторжение трансплантата. Циклоспорин разрушается печеночной ферментной системой цитохрома Р450, и его уровень в крови зависит от присутствия других лекарственных средств. Кетоконазол, эритромицин, варфарин, верапамил, этанол, имипенем с циластатином, метоклопрамид, итраконазол и флуконазол повышают уровень циклоспорина, а фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, вальпроат натрия, нафциллин, октреотид, триметоприм и рифампицин снижают. Помимо иммуносупрессивного циклоспорин обладает множеством побочных эффектов: он действует на нервную систему, вызывая тремор, парестезии, головную боль, спутанность сознания, сонливость, судороги и кому. Кроме того, он вызывает гипертрихоз, гипертрофию десен, анорексию, тошноту и рвоту. Нарушения функции печени проявляются холестазом, желчнокаменной болезнью и геморрагическим некрозом, дисфункция эндокринной системы - кетозом, гиперпролактинемией, повышением уровня тестостерона, гинекомастией, нарушением сперматогенеза. Действие циклоспорина сопровождается гипомагниемией, гиперурикемией, гипергликемией, гиперкалиемией, гипохолестеринемией, артериальной гипертонией, активацией симпатической нервной системы, поражением мелких сосудов (напоминающим гемолитико-уремический синдром), ускорением атерогенеза. Применение циклоспорина в большой мере ограничивается его нефротоксическими эффектами - повышением уровня креатинина, олигурией, почечной гипертонией, задержкой жидкости, снижением скорости клубочковой секреции (из-за сужения афферентных артериол), повреждением почечных канальцев и мелких сосудов почек. Развитие интерстициального фиброза и атрофии почечных канальцев часто требует снижения дозы циклоспорина или замены его другими иммунодепрессантами. Аминогликозиды, амфотерицин В, ацикловир, дигоксин, фуросемид, индометацин и триметоприм усиливают нефротоксические эффекты циклоспорина. Эти реакции можно ослабить, подобрав дозы, поддерживающие определенный уровень препарата в крови. Его уровень зависит также от всасывания в ЖКТ, на что влияют понос, кишечные расстройства (вследствие РТПХ, вирусных инфекций или лечебных мероприятий) и нарушение печеночных функций.

Несмотря на липофильность циклоспорина, ожирение не сказывается на его распределении в организме и дозы следует назначать, исходя из идеальной массы тела больного. Иммуносупрессивная активность циклоспорина после трансплантации кроветворных стволовых клеток (ТКСК) не уступает таковой метотрексата, и сочетание обоих средств дает лучший эффект, чем каждое из них в отдельности. Такролимус. Такролимус представляет собой макролид с иммуносупрессивной активностью, продуцируемый грибами Streptomyces tsukubaensis. По химической структуре он отличается от циклоспорина, но действует на иммунную систему аналогичным образом. Несмотря на связывание специфическими белками, такролимус влияет на экспрессию ИЛ-2 и его рецептора точно так же, как Циклоспорин. Некоторое преимущество такролимуса связано с его накоплением в печени и более активным подавлением печеночных проявлений реакция трансплантат против хозяина (РТПХ).

Побочные эффекты и лекарственные взаимодействия такролимуса также сходны с таковыми Циклоспорина. Каждое из этих веществ усиливает токсичность другого. Кортикостероиды. Для лечения или профилактики реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) и предотвращения отторжения часто используют преднизон, обычно в сочетании с другими иммунодепрессантами. Кортикостероиды индуцируют синтез растворимого антагониста рецепторов интерлейкинов и тем самым препятствуют активации и пролиферации Т-лимфоцитов под действием ИЛ-1 и ИЛ-6. Поскольку секреция ИЛ-2 отчасти зависит от ИЛ-1 и ИЛ-6, кортикостероиды опосредованно блокируют эффекты и этого интерлейкина. Стимулируя продукцию ингибитора фосфолипазы А2 липокортина, кортикостероиды угнетают образование воспалительных простагландинов и ускоряют противовоспалительные реакции. Кроме того, они разрушают небольшие группы активированных лимфоцитов и тормозят миграцию моноцитов в очаги воспаления. Неспецифические иммуносупрессивные эффекты кортикостероидов (равно как и других иммунодепрессантов) значительно повышают риск оппортунистических инфекций у больного. Длительное применение этих соединений чревато замедлением роста, изменением внешности (кушингоидный облик), артериальной гипертонией, катарактой, желудочно-кишечными кровотечениями, панкреатитом, психозами, гипергликемией, остеопорозом, асептическим некрозом головки бедра. Антитела. Антитимоцитпарный иммуноглобулин - это препарат гетерологичных антител к тимоцитам человека, получаемых из сыворотки лошадей, кроликов и других животных. Эти антитела обладают мощным иммуносупрессивным свойством и используются как в подготовке больных к трансплантации, так и в лечении резистентной РТПХ. Побочные эффекты антитимоцитарного иммуноглобулина включают лихорадку, снижение АД, крапивницу, тахикардию, одышку, озноб, миалгию и сывороточную болезнь. Возможно развитие анафилактического шока. Для ослабления этих эффектов применяют дифенгидрамин, ацетаминофен и гидрокортизон. Отдельно или в сочетании с цитотоксическими средствами используют и другие антитела, например к CD33 (гемтузумаб озогамицин) или к CD20 (ритуксимаб).

Они действуют не только на клетки иммунной системы, но и на опухолевые клетки, экспрессирующие эти белки. При рецидивах РТПХ препараты таких антител обеспечивали полную ремиссию. В настоящее время их применяют в сочетании с обычными средствами подготовки больных к трансплантации. Ритуксимаб - препарат выбора при пост трансплантационной лимфопролиферативной болезни, вызванной вирусом Эпштейна-Барр. В лечении рефрактерной РТПХ могут оказаться полезными и антитела к цитокинам (ФНО, ИЛ-1, ИФН-у), блокирующие цитокиновый каскад. Применявшийся вначале как седативное средство, талидомид прошел первые две фазы клинических испытаний на больных с хронической рефрактерной РТПХ или с высоким риском развития этой реакции. В первом случае он оказался эффективным в 59% наблюдений (общая выживаемость 76%), а во втором - в 48%. В III фазе клинических испытаний выявилась плохая переносимость высоких доз препарата, потребовавшая их снижения. Профилактический эффект отсутствовал. С ростом числа и выживаемости детей, перенесших трансплантацию кроветворных стволовых клеток (ТКСК) по различным показаниям, все большее значение приобретают отделенные последствия трансплантации кроветворных стволовых клеток (ТКСК), которые сказываются на здоровье и качестве жизни. Эти последствия включают задержку роста и развития, нарушение нейроэндокринных и репродуктивных функций, вторичные опухоли, хроническую РТПХ, катаракты, лейкоэнцефалопатию и дисфункцию иммунной системы. Нервная система после трансплантации кроветворных стволовых клеток (ТКСК). В нарушении функций нервной системы после трансплантации кроветворных стволовых клеток (ТКСК) могут играть роль инфекции, печеночная энцефалопатия, а также лекарственные средства и облучение. Циклоспорин может вызывать головную боль, которая обычно купируется пропранололом, а также тремор, спутанность сознания, нарушения зрения, судороги и явную энцефалопатию. После отмены препарата большинство этих нарушений исчезает. Клинический синдром лейкоэнцефалопатии характеризуется сонливостью, нарушением речи, атаксией, судорогами, спутанностью сознания, дисфагией и децеребрационной ригидностью. Симптомы могут быть минимальными, но наиболее тяжелая форма лейкоэнцефалопатии приводит к коме и смерти. При МРТ и КТ выявляют множественные участки дегенерации и некроза белого вещества мозга. Лейкоэнцефалопатия наблюдается почти исключительно у больных, которым перед трансплантацией проводили интратекальную химиотерапию или облучение черепа. Среди этих больных это осложнение развивается в 7% случаев. Частота катаракт после однократного тотального облучения (в дозе 8-10 Гр) составляет примерно 80%, после фракционированного облучения - 20-50%, а после одной только химиотерапии - 20%. Хроническая РТПХ часто сопровождается сухим конъюнктивитом. В этих случаях применяют искусственные слезы или другие увлажняющие глаза средства.

Вторичные злокачественные опухоли после трансплантации кроветворных стволовых клеток (ТКСК). Риск вторичных форм рака в 6-8 раз выше, чем в популяции. Наибольшее число случаев наблюдается в течение первого года после трансплантации. Примерно 50% вторичных опухолей, развивающихся в эти сроки, составляют неходжкинские лимфомы, причем в 2/3 из них обнаруживается вирус Эпштей-на-Барр.

Из 3182 больных лейкозом детей, перенесших ТКСК в 1964-1992 гг., солидные опухоли развились у 25, тогда как среди такого же числа детей в общей популяции можно ожидать лишь один случай. 14 из 25 опухолей (n = 14) локализовались в щитовидной железе и головном мозге. К факторам риска вторичного рака относятся иммунодефициты, использование антитимоцитарного иммуноглобулина, трансплантация лишенного Т-лимфоцитов костного мозга, молодой возраст больных в момент трансплантации и предварительное тотальное облучение. Индуцированные вирусом Эпштейна-Барр В-клеточные лимфомы характеризуются агрессивным течением и резистентностью к большинству лечебных мероприятий. В этих случаях эффективными оказываются инфузии донорских Т-лимфоцитов или антител к CD20.

Щитовидная железа, иммунная система после трансплантации стволовых клеток Тотальное облучение с дополнительным облучением щитовидной железы или без него может стать причиной гипотиреоза. После однократного тотального облучения субклинический гипотиреоз развивается у 28-56% детей, а явный - у 9-13%. При фракционированном облучении частота того и другого значительно меньше (10-14 и менее 5% соответственно). Риск гипотиреоза связан, по-видимому, только с облучением и не зависит от возраста, пола или развития РТПХ у больных. Облучение повреждает именно щитовидную железу, а не гипофиз или гипоталамус. При явном гипотиреозе очень эффективно лечение тироксином, но следует ли лечить компенсированный (субклинический) гипотиреоз, менее очевидно. Риск рака щитовидной железы сохраняется независимо от лечения гипотиреоза. Поскольку гипотиреоз может развиться и через много лет, функцию щитовидной железы следует оценивать ежегодно. При одной только химиотерапии (без облучения) щитовидная железа страдает в гораздо меньшей степени. Восстановление иммунной системы после трансплантации стволовых клеток Химиотерапия перед трансплантации кроветворных стволовых клеток (ТКСК) полностью лишает ребенка В- и Т-клеточного иммунитета. На восстановление функции иммунной системы после трансплантации костного мозга уходит много месяцев и лет. Трансплантированные В-лимфоциты приобретают способность отвечать на митогенную стимуляцию уже через 2-3 мес. Но поскольку продукция антител требует взаимодействия В-лимфоцитов с Т-клетками, уровень IgM достигает нормы лишь через 4-6 мес. после трансплантации, уровень IgG - через 7-9 мес., а уровень IgA может оставаться сниженным целых 2 года. Восстановление числа Т-лимфоцитов также занимает много месяцев. Количество CD8-клеток восстанавливается примерно через 4 мес., но число CD4 Т-лимфоцитов остается низким на протяжении 6-9 мес., и в эти сроки после трансплантации обнаруживается обратное соотношение СD4/СD8-клеток. Трансплантация лишенного Т-лимфоцитов костного мозга, посттрансплантационная иммуносупрессия и хроническая РТПХ удлиняют этот интервал. При хронической РТПХ постоянно снижено число цитотоксических Т-лимфоцитов и Th-клеток, увеличено количество Т-супрессоров. Больным с нарушенным иммунитетом нельзя вводить живые вирусные вакцины. Повторная иммунизация окажется успешной только после достаточного восстановления иммунитета. В отсутствие хронической РТПХ иммунизацию дифтерийным и столбнячным анатоксинами, субъединичным коклюшным компонентом (у детей до 7-летнего возраста), инактивированной вакциной против полиомиелита, гепатита В, а также Haemophilus influenzae типа b и Streptococcus pneumoniae можно проводить лишь через 12 мес. после трансплантации, а вакциной против кори, эпидемического паротита и краснухи - только через 24 мес.

Вакцинацию против гриппа проводят каждую осень. В случаях же хронической РТПХ нужно отложить повторную иммунизацию и до выздоровления вводить IgG. Аллергены. Т-хелперы типа 2 (Th2) при аллергических реакциях. За последние 30 лет значительно увеличилась частота таких аллергических заболеваний, как бронхиальная астма, пищевая аллергия, диффузный нейродермит и аллергический ринит. Термин «аллергия» впервые был предложен фон Пирке в 1906 г. для обозначения «нарушенной реактивности на обычные антигены окружающей среды». С конца 1960-х годов, когда выяснилось, что большинство страдающих аллергией лиц реагируют на антигены продукцией антител класса IgE, термин «аллергия» используется как синоним заболеваний, опосредованных IgE. Это, безусловно, слишком упрощенное понимание механизма развития аллергических заболеваний, так как у определенного числа больных бронхиальной астмой, диффузным нейродермитом и аллергическим ринитом болезнь не связана с IgE, хотя и сопровождается эозинофилией и активацией тучных клеток. Кроме того, в патогенезе которых аллергических заболеваний (например, контактного дерматита) основную роль играют Т-лимфоциты, а реакция IgE вообще отсутствует. К заболеваниям, опосредованным IgE, часто применяют термин атопия (от греч. atopos - без места).

У таких больных имеется наследственная предрасположенность к аллергическим заболеваниям, проявляющаяся повышенной реактивностью ряда органов и тканей (например, легких, кожи, слизистой оболочки полости носа). Важно подчеркнуть, что в механизме этой повышенной реактивности участвуют как связанные с IgE, так и независимые от него компоненты воспаления, которые снижают порог ответа органов-мишеней на воздействие аллергена. Аллергенами называют антигены, вызывающие продукцию IgE-антител у генетически предрасположенных лиц. Большинство аллергенов представляет собой белки с молекулярной массой 10-70 кДа. Белки с меньшей молекулярной массой не связываются с молекулами IgE на поверхности тучных клеток или базофилов, а белки с большей молекулярной массой, как правило, не проникают через слизистые оболочки, не поглощаются АПК и поэтому не стимулируют иммунную систему. Аллергены нередко обладают активностью протеолитических ферментов и, возможно, увеличивая проницаемость слизистых оболочек, приводят к сенсибилизации организма. Многие аллергены, в том числе Der p 1 и Der p 2 из клещей домашней пыли (Dermatophagoides pteronyssinus), Fel d 1 из шерсти кошек, а также аллергены пыльцы деревьев, трав и водорослей (включая Bet v 1 березы, Phl p 1 и РЫ р 5 тимофеевки и Amb a 1, 2, 3 и 5 гигантской амброзии), выделены, их гены клонированы.

Т-хелперы типа 2 (Th2) при аллергических реакциях.

Действию потенциальных аллергенов подвергаются все люди. У лиц, не имеющих наследственной предрасположенности к аллергическим заболеваниям, в ответ на воздействие аллергенов происходит пролиферация Т-хелперов типа 1 (Тh1), секретирующих цитокины (включая ИФН-у), которые стимулируют продукцию специфических для каждого аллергена IgG-антител. ТЫ, как правило, участвуют в уничтожении внутриклеточных микроорганизмов, таких как микобактерии, поскольку выделяемые этими клетками цитокины активируют фагоциты и способствуют образованию опсонизирующих и комплементфиксирующих антител.

Т-лимфоциты плода принадлежат в основном к Тh2-типу, и это снижает реактивность материнской иммунной системы по отношению к аллоантигенам плода. В норме у ребенка после рождения преобладают Тh1-клетки, которые и опосредуют реакции на аллергены окружающей среды. У детей же с наследственной предрасположенностью к атоническим реакциям продолжает нарастать количество Тh2-клеток, которые во время беременности могли встречаться с материнскими аллергенами вследствие их прохождения через плаценту.

Основным стимулом для реакций, опосредуемых Тh1-клетками, являются микробы. Макрофаги или дендритные клетки (ДК) под влиянием микробных продуктов, таких как эндотоксин, секретируют ИЛ-12 - важнейший активатор Thl-клеток.

Поскольку Thl-клетки тормозят развитие Тh2-клеток, факторы, стимулирующие дифференцировку Th1-клеток, ослабляют аллергические реакции. К таким факторам относятся высокоаффинные взаимодействия Т-лимфоцитов с АПК, большие количества антигена, цитокины Thl-клеток (ИЛ-12 и ИЛ-18) и микробная ДНК, содержащая цитидинфосфат-гуанозиновые повторы. Напротив, цитокины Тh2-клеток (ИЛ-4), простагландин Е2, оксид азота, низкоаффинные взаимодействия Т-лимфоцитов с АПК и небольшие количества антигена способствуют формированию Тh2-фенотипа.

Антигенпредставляющие (дендритные) клетки при аллергических реакциях Дендритные клетки, клетки Лангерганса, моноциты и макрофаги играют важную роль в аллергическом воспалении, так как представляют аллергены Т-лимфоцитам и способствуют накоплению эффекторных клеток в очагах воспаления. Антигенпрезентирующие клетки (АПК) - это разнородная группа клеток, объединенных общей способностью представлять антигены, связанные с молекулами МНС. Среди различных антиген представляющих клеток (АПК) только ДК и клетки Лангерганса способны премировать наивные Т-лимфоциты. Таким образом, именно они ответственны за первичный иммунный ответ, т. е., за сенсибилизационную фазу аллергической реакции. Антиген презентующие клетки (АПК) локализуются преимущественно в лимфоидных органах и коже. Моноциты и макрофаги, вероятно, играют большую роль в активации Т-лимфоцитов памяти и фазе реализации аллергической реакции. Дендритные клетки, расположенные в периферических тканях, таких как кожа, собственная пластинка кишки и легкие, относительно незрелы. Они обладают фагоцитарной активностью, но экспрессируют на поверхности меньше HLA и костимуляторных молекул, чем зрелые АПК. Поглотив антигены, они мигрируют в Т-клеточные области лимфатического узла, дренирующего данный участок ткани. В процессе миграции дендритные клетки претерпевают фенотипические и функциональные изменения: на их поверхности появляется больше HLA I и II классов и костимуляторных молекул, способных взаимодействовать с CD28 Т-лимфоцитов. В лимфатических узлах дендритные клетки непосредственно представляют переработанные антигены Т-лимфоцитам, запуская пролиферацию и дифференцировку последних. В соответствии со способностью индуцировать пролиферацию Тh1- или Тh2-лимфоцитов дендритные клетки подразделяют на ДК1 и ДК2. Основная роль в индукции пролиферации Thl-клеток принадлежит ИЛ-12, который секретируется ДК1. Мощным стимулятором этой секреции является ИФН-у. ДК2 не секретируют ИЛ-12 и поэтому пролиферируют именно Тh22-клетки. Гистамин и простагландин Е2 угнетают продукцию ИЛ-12 и участвуют в формировании ДК2. Особенность атопических реакций заключается в присутствии на поверхности АПК аллерген специфического IgE. Формирование комплекса рецептора I Fc-фрагмента (FceRI) с IgE и аллергеном (FceRI/IgE/аллерген) на поверхности АПК значительно облегчает захват и представление аллергена.

Клиническое значение этого феномена подтверждается тем, что для возникновения экзематозных повреждений от воздушных аллергенов, наносимых на кожу больных диффузным нейродермитом, необходимо присутствие FceRI-позитивных клеток Лангерганса, несущих на поверхности молекулы IgE. Роль низкоаффинного рецептора II Fc-фрагмента IgE (FceRII, CD23) на моноцитах-макрофагах менее ясна, хотя при некоторых условиях он, по-видимому, также облегчает захват антигена. Перекрестное связывание этого рецептора, как и FceRI, на моноцитах-макрофагах способствует выделению медиаторов воспаления.

трансплантация мозг заболевание

РТПХ – реакция «трансплантат против хозяина» нередко встречающееся осложнение после аллогенной трансплантации костного мозга. Оно представляет большую опасность. РТПХ встречается практически в половине операций по пересадке донора родственника и почти в 80 процентах в других случаях

РТПХ появляется из-за иммунного конфликта между донорскими клетками и клетками реципиента. Т-лимфоциты донора направлены против чужих тканей и клеток. Обычно атака идет на слизистые, кишечник, кожу и печень.

Клиническая картина и формы РТПХ

Образовываются высыпания в виде пятен и папул. Локализация – руки, спина, уши, грудь. Появляются язвочки в области рта, заметен налет беловатого цвета. Часто встречаются лихорадочные состояния. Для ранней стадии характерна гипербилирубенемия.

Панцитопения остается на всех этапах болезни. Иногда появляется профузная кровавая диарея. Смерть происходит из-за дегидратации, патологий метаболизма, панцитопении, потери крови, печеночной недостаточности, синдрома нарушенного всасывания.

Развитие РПТХ происходит по следующим причинам:

Иммунодефицит и следующее за этим переливание компонентов крови, не подвергшихся облучению. Встречается у пациентов после пересадки органов, при злокачественных опухолях и первичных иммунодефицитах. Риск РПТХ не увеличивается у ВИЧ-инфицированных пациентов;
Иногда РТПХ возникает, если переливание компонентов крови, не подвергшихся облучению и совместимых по антигенам HLA , происходит у пациентов с нормальной иммунной системой. Иногда встречались случаи заболевания после переливания крови детей совместимой по антигенам их родителям. Это может происходить, потому что дети гомозиготны по одному гену, а родители гетерозиготны.
Пересадка внутренних органов. Обычно болезнь возникает при пересадке печени, так как в ней большое количество лимфоцитов. Она появляется часто из-за чрезмерного сходства донорских антигенов и антигенов пациента. Реже болезнь появляется после пересадки сердца или почки.
Пересадка костного мозга – самая распространенная причина. Патология органов при заболевании схожа с симптомами отторжений пересаженных органов. Чтобы предотвратить заболевание прописывают кортикостероиды, циклоспорин и метотрескат. В любом случае, болезнь в легкой форме встречается довольно часто (30-40%), в среднетяжелой и тяжелой форме чуть реже (от 10 до 20%). При пересадке костного мозга угнетение кроветворения встречается не так часто, как при пересадке остальных органов.

Острая форма выражается в образовании на кожном покрове пятен и папул. Локализация – уши, верхняя часть туловища, конечности, лицо. Иногда появляются пузырьки. Острая форма схожа с токсическим некролизом и нередко приводит к летальному исходу.

Хроническая РТПХ выражена в локализованном или генерализованном кожном поражении. Она разделяется на фазы по типу сыпи – склеротическая и лихеноидная фаза. Обычно они идут друг за другом. Цвет лихеноидных папул – лиловый, они напоминают лишай. Локализация – конечности, иногда они распространяются и объединяются.

Процесс сопровождается зудом. После них остаются очаги неправильной формы. Склеротическая фаза выражается в появлении уплотненных образований, которые схожи со склеродермией. Атрофируются кожные придатки, начинается процесс облысения. Кожа становится менее эластичной. Вероятность летального исхода – 58 %.

В зависимости от симптоматики различают четыре степени заболевания:

Образовываются высыпания на кожных покровах, патологии работы системы пищеварения и печени не прослеживаются. Если терапия будет подобрана верно, вероятность летального исхода сводится к минимуму;
Высыпания на коже распространяется на область, занимающую более половины тела. Заметны патологии работы печени, может быть понос и тошнота. Если подобрать верное лечение вероятность летального исхода – 40 %;
Третья и четвертая степень выражена в глубоком повреждении более половины области тела. Патология работы печени выражена очень явно, появляется желтуха, сильная рвота и понос. Летальный исход происходит практически всегда, так как это очень тяжелое течение болезни.

Диагностика

Диагностируется РТПХ с помощью физикального исследования и данных анамнеза. Лимфоцитарные инфильтраты выявляются при биопсии желудочно-кишечного тракта, печени, рта и кожи. Апоптоз обычно происходит в слизистой желудочно-кишечного тракта.

С помощью одной биопсии РТПХ диагностировать не получится. При изучении костного мозга обнаруживается аплазия (кроме болезни из-за пересадки костного мозга). Диагноз подтверждается, если при получении из лимфоцитарного инфильтрата необходимого числа лейкоцитов выявляется, что они схожи с лимфоцитами пациента.

Профилактические меры и лечение

В группу причин появления болезни входит лучевой метод лечения и химиотерапия при опухолях злокачественного характера, переливание крови от родственников, внутриутробное переливание. Также она может возникнуть, когда ранее уже была подобная операция. Чтобы не произошла РТПХ, переливание происходит только с помощью облученной эритроцитарной массы.

Не стоит совершать переливание с помощью крови единокровных сестер и братьев пациентам, имеющим иммунодефицит. В случае, когда процесс необходим, кровь проходит облучение. Методы терапии РТПХ сложно назвать эффективными, летальный исход происходит практически всегда. В течение первых 21 дней заболевания смерть происходит у больше половины пациентов.

Если РТПХ произошла из-за переливания крови, применение антилимфоцитарного и антитимоцитарного иммуноглобулина не окажет должного эффекта. Иммуносупрессивное лечение в профилактических целях может вызывать ряд затруднений:

Угроза оппортунистического инфицирование при использовании цитостатиков и кортикостероидов с целью подавить лимфоциты донора;
Если ослабить иммуносупрессию, которая отторгает донорские лимфоциты, пересаженный орган может также отторгаться.

Терапия РТПХ в первые сто дней после пересадки выражена в больших дозах кортикостероидов. Если лечение не дает должного эффекта, выписывают антитимоцитарный иммуноглобулин. Терапия хронической формы спустя сто суток заключается в комбинировании азатиоприна, циклоспорина и кортикостероидов.

После появления у пациента иммунологической толерантности к донорским антигенам РТПХ может пройти само. Иногда она дает положительные результаты. Для примера, при лейкозе после пересадки аллогенного костного мозга и последующего развития РТПХ возврат заболевания отмечается крайне редко.

Самые большие шансы на выживание после пересадки костного мозга, если общее состояние пациента в норме. Если имеются злокачественные опухоли, прогноз зависит от того, наблюдаются ли рецидивы. В случае, когда в течение пятилетнего срока их не было, скорее всего, опасаться нечего. Выживаемость после пересадки костного мозга будет в половине случаев.

Иногда операция становится исключительным шансом на выздоровление. Качество жизни после трансплантации зависит от степени РТПХ и соблюдении рекомендаций специалиста после процедуры.

Что такое РТПХ? Реакция трансплантат против хозяина (РТПХ) – патологический процесс в организме реципиента после трансплантации иммунокомпетентных тканей, обусловленный иммунологической реакцией донорской ткани против тканей реципиента

Немного истории 1956 год – Barnes et al. описали у животных РТПО при алло-ТГСК. Несмотря на снижение частоты рецидивов, такие реципиенты умирали от «синдрома истощения» («wasting syndrom») Сегодня этот синдром известен, как РТПХ 1957 год – первая ТГСК у человека была выполнена E. D. Thomas В последующие 10 лет было заявлено о 200 случаях ТГСК: 5 успешных трансплантаций Почти в 100% случаев летальность в раннем посттрансплантационном периоде (100 дн.) была обусловлена именно РТПХ 1970 -е – систематическое HLA-типирование и использование иммуносупрессивных препаратов уменьшили частоту острой РТПХ после родственных ТГСК до 10% (летальность в позднем периоде составляет более 70% На сегодняшний день летальность, связанная с РТПХ, составляет 15 -40%

Основные условия возникновения РТПХ (R. E. Billingham, 1967) 1. Попадание иммунокомпетентных клеток донора (зрелых Т-клеток) в организм хозяина (подобная ситуация возможна также при трансплантации солидных органов) 2. Иммуно-скопрометированный статус реципиента 3. Антигенное несоответствие тканей донора и реципиента (не возникает при аутологичной и сингенной трансплантации)

Классификация РТПХ Острая РТПХ (о. РТПХ) развивается в первые 100 дней после алло-ТГСК Хроническая РТПХ (хр. РТПХ) – после 100 дней с момента алло-ТГСК v первичную (в случае, если в остром периоде не наблюдалось признаков РТПХ); v рецидивирующую (если у пациента развилась острая РТПХ, которую удалось купировать ранее); v прогредиентную (если острая РТПХ продолжается и после +100 дня после ТГСК). В настоящее время также выделяют overlap-синдром (перекрестный синдром), который может иметь признаки и острой, и хронической РТПХ вне зависимости от сроков развития.

Патофизиология острой РТПХ! Острая РТПХ представляет собой избыточную, но нормальную воспалительную реакцию в ответ на аллоантигены со стороны лимфоцитов донора Фазы острой РТПХ: 1. Активация антигенпрезентирующих клеток 2. Активация, дифференцировка и миграция донорских Тлимфоцитов 3. Эффекторная фаза

Первая фаза о. РТПХ активация антиген-презентирующих клеток (АПК) К активации АПК приводит: значительное повреждение тканей в ходе предшествующей химиотерапии, лучевой терапии, инфекционных процессов и кондиционирования «цитокиновая буря» – секреция повреждёнными тканями провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-1) увеличение экспрессии молекул адгезии, ко-стимулирующих молекул, антигенов MHC, градиента хемокинов – так называемых «сигналов опасности» Среди АПК, наиболее важную роль в инициации о. РТПХ играют дендритные клетки. На фоне отсутствия профессиональных АПК гемопоэтического происхождения, их роль могут выполнять: мезенхимные стволовые клетки эндотелиальные, эпителиальные клетки клетки соединительной ткани

Вторая фаза о. РТПХ Активация, дифференцировка и миграция донорских Т-лимфоцитов К дифференцировке и активации донорских Т-лимфоцитов приводит: Взаимодействие с праймированными АПК (наибольшее значение имеют АПК хозяина, а не донора Действие провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-1) Взаимодействия ТCR с аллоантигеном представленном на МНС недостаточно для активации Т-клеток. Необходима также костимуляция между костимуляторными молекулами Т-клеток и их лигандами на АПК. Сигналы опасности, генерируемые в первой фазе, улучшают эти взаимодействия. T-клетки АПК Адгезия T-клетки АПК Узнавание T-клетки АПК Костимуляция T-клетки АПК Неизвестно ICAMs LFA-1 TCR/CD 4 MHC II CD 28 CD 80/86 CD 154 (CD 40 L) CD 40 LFA-1 ICAMs TCR/CD 8 MHC I CD 152 (CTLA-4) CD 80/86 CD 134 (OX 40) CD 134 L (OX 40 L) CD 2 (LFA-2) LFA-3 ICOS B 7 H/B 7 RP-1 CD 137 (4 -1 BB) CD 137 L (41 BBL) PD-1 PD-L 1, PD-L 2 HVEM LIGHT

Вторая фаза о. РТПХ Активация, дифференцировка и миграция донорских Т-лимфоцитов При наличии антигенного несоответствия донора и реципиента в системах HLA I класса происходит преимущественная дифференцировка донорских лимфоцитов в CD 8+ T-клетки, при несоответствии в HLA II класса - в CD 4+ T-клетки. Активация Т-лимфоцитов обеспечивает запуск каскада провоспалительных цитокинов, в частности IL-2. Под влиянием IL-2 аллореактивные донорские Т-лимфоциты дифференцируются в эффекторные клетки. Т-лимфоциты дифференцируются в Th 1 под влиянием соответствующей костимуляции и необходимых провоспалительных сигналов (IL-1, 2 и IF-γ). Дисбаланс в системе Th 1/Th 17 (относительно большое количество Th 1 и малое - Th 17) прямо связан с риском развития РТПХ, а также коррелирует с тяжестью клинических проявлений.

Третья фаза о. РТПХ Эффекторная фаза Наиболее сильная иммунная реакция развивается в отношении: клеток базального слоя эпидермиса волосяных луковиц крипт тонкой кишки гепатоцитов Именно они становятся мишенями для NK-клеток Механизмы цитотоксического действия NK-клеток: цитотоксические молекулы (перфорины, гранзим В и др.) Fas-Fas лигандное взаимодействие (на гепатоциты/эпителий протоков) Цитокиновое эффекторное звено: IF-γ (повышает экспрессию хемокиновых рецепторов, а также усиливает чувствительность макрофагов и моноцитов к липополисахаридам (ЛПС) TNFα, IL-2 ЛПС (ещё более стимулируют выработку провоспалительных цитокинов) Экспериментальные данные также показывают, что активированные NK донора могут уменьшить РТПХ путем элиминации АПК хозяина или секреции TGFbeta

Роль CD 4+ CD 25+ FOXP 3 Т-лимфоцитов Т-лимфоциты с фенотипом CD 4+CD 25+ FOXP 3 являются регуляторными Т -лимфоцитами (Тreg) и вырабатывают иммуносупрессивные цитокины, такие как IL-10, TGF-β Имеются данные о том, что в биоптатах кожи у пациентов с РТПХ, в сравнении с нормальной кожей, регистрируется значимое снижение Тreg лимфоцитов, и чем это количество меньше, тем тяжелее течение РТПХ В то же время, пациенты с большим количеством Тreg значительно лучше поддаются терапии, направленной на купирование РТПХ. ! Продуцируемый Th 1 -клетками IL-2 , оказывающий провоспалительное действие при РТПХ и являющийся мишенью терапии профилактике РТПХ (такролимус, циклоспорин), оказывает решающее активирующее влияние на функцию Тreg (кластер дифференцировки CD 25 соответствует рецептору IL-2)

Клинические проявления о. РТПХ В ходе развития острой РТПХ наиболее часто поражаются кожа, ЖКТ и печень Клинические симптомы со стороны кожи проявляются: эритематозная, макулопапулёзная сыпь на ладонях и подошвах эпидермолиз Со стороны печени: тяжесть в правом подреберье повышение уровня: ü прямого билирубина ü щелочной фосфатазы ü АЛТ, АСТ, Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота анорексия диарея спастические абдоминальные боли острая кишечная непроходимость кровотечения

Стадии о. РТПХ по H. Glucksberg (1974) Орган Кожа Печень Концентрация прямого билирубина: Площадь поражения поверхности тела: Стадии ЖКТ Стадия 0: 15 мг/д (>256 мкмоль/л) Cуточный объем потери жидкости при диарее: Стадия 0: 500 мл/день Стадия 2: >1000 мл/день Стадия 3: >1500 мл/день Стадия 4: ОКН, кровотечения Стадия о. РТПХ Кожа Печень ЖКТ I 1 -2 0 0 II 1 -3 1 и/или 1 III 2 -3 2 -4 и/или 2 -3 IV 2 -4 и/или 2 -4

A – стадия 1 B, C – стадия 2 D – стадия 3 E – стадия 4 Bolognia, Jean L. , MD; Schaffer, Julie V. , MD… ; Duncan, Karynne O. , MD; Ko, Christine J. , MD. Published January 1, 2014. Pages 374 -380. © 2014.

Kuten-Shorrer, Michal, DMD; Woo, Sook-Bin, DMD, MMSc; Treister, Nathaniel S. , DMD, DMSc. . Published April 1, 2014. Volume 58, Issue 2. Pages 351 -368. © 2014. Brinster, Nooshin K. , MD; Liu, Vincent, MD… ; Diwan, A. Hafeez, MD, Ph. D; Mc. Kee, Phillip H. , MD, FRCPath. . Published January 2, 2011. Pages 42 -43. © 2011. Kittanamongkolchai, Wonngarm, MD; Srivali, Narat, MD… ; Ratanapo, Supawat, MD; Cheungpasitporn, Wisit, MD; Leonardo, James M. , MD. . Published April 1, 2013. Volume 31, Issue 4. Pages 748 -749. © 2013.

РХПГ-ассоциированный ангиоматоз правой верхней конечности у 58 -и летней женщины, прогрессировавший в течение 1 года, несмотря на терапию ритуксимабом, микофентолата мофетилом и преднизолоном Первый визит (A), 1 месяц (B) и 2 месяца (C) после начала лечения сиролимусом Kaffenberger, Benjamin H. , MD; Zuo, Rena C. , BA… ; Gru, Alejandro, MD; Plotner, Alisha N. , MD; Sweeney, Sarah A. , MD; Devine, Steven M. , MD; Hymes, Sharon R. , MD; Cowen, Edward W. , MD, MHSc. . Published October 1, 2014. Volume 71, Issue 4. Pages 745 -753. © 2014.

Основные препараты для профилактики и лечения о. РТПХ Препарат Механизм действия Глюкокортикостероиды Прямая лимфоцитотоксичность, подавляет провоспалительные цитокины, такие как TNF-α Метатрексат Циклоспорин А Такролимус (FK 506) Микофентолата мофетил Сиролимус Антитимоцитарный глобулин(ATG) Антиметаболит: ингибирует пролиферацию Тклеток Подавляет образование и выход из клеток IL-2 и его связывание со специфическими рецепторами. Нарушает дифференцировку и пролиферацию Тклеток Ca 2 + - зависимое ингибирование Т-клеточных сигнальных путей трансдукции. Подавляет образование IL-2 Ингибирует синтез пуринов de novo m. TOR – ингибитор – подавление активации лимфоцитов Поликлональный иммуноглобулин

Хроническая РТПХ (хр. РТПХ) – после 100 дней с момента алло-ТГСК первичную (в случае, если в остром периоде не наблюдалось признаков РТПХ); рецидивирующую (если у пациента развилась острая РТПХ, которую удалось купировать ранее); прогредиентную (если острая РТПХ продолжается и после +100 дня после ТГСК) Наличие о. РТПХ любой степени тяжести повышает вероятность развития хр. РТПХ (его частота составляет 30 -60%) Считается, что в основе хр. РТПХ лежат механизмы аутоиммунного повреждения, связанные с нарушением отрицательной селекции Тклеток. Образование аутореактивных клонов Т-клеток при хр. РТПХ связано с повреждением тимуса различной этиологии: о. РТПХ кондиционирование возрастная инволюция и атрофия

Дерматологические проявления хр. РТПХ Сухой кератоконъюнктивит, блефарит Светочувствительная сыпь, похожая на волчаночную эритему или дерматомиозит Проявления схожие со склероатрофическим лишаём Нарушение потоотделения Ксеродермоподобные проявления Проявления схожие с плоским лишаём Алопеция (часто рубцовая) Поражение полости рта Пойкилодермия Фолликулярноподобный кератоз Леопардоподобная гиперпигментация Ксероз Витилиго-подобная лейкодерма Дистрофия ногтей Склеродермоподобные проявления Фасциит, подкожный склероз Вовлечение гениталий Псориазоформные проявления Язвенные поражения Ихтиозоподобные проявления Ангиоматозные папулы Экзематозные проявления с подошвенным гиперкератозом

A – плоский лишай-подобная форма с поствоспалительной гиперпигментацией B – лишай-подобная форма (ранняя) C – лишай-подобная форма (поздняя) Bolognia, Jean L. , MD; Schaffer, Julie V. , MD… ; Duncan, Karynne O. , MD; Ko, Christine J. , MD. Published January 1, 2014. Pages 374 -380. © 2014.

D, E – склеродермоподобная форма F – эозинофильно-фасциитоподобная форма Bolognia, Jean L. , MD; Schaffer, Julie V. , MD… ; Duncan, Karynne O. , MD; Ko, Christine J. , MD. Published January 1, 2014. Pages 374 -380. © 2014.

Клинические проявления хр. РТПХ Сухой синдром Облитерирующий бронхиолит Повышение уровня билирубина, трансаминаз Пищеводные стриктуры, стенозы, с развитием одинофагии Кардиомиопатия, нарушения ритма, гидроперикард Миозиты, миалгии Нефротический синдром Тошнота, рвота Тромбоцитопения, лимфопения, эозинофилия, образование аутоантител Нейропатия Экзокринная недостаточность поджелудочной железы Диарея Ригидность и контрактуры суставов в связи с их склерозированием и развитием артритов

Клинические проявления хр. РТПХ Офтальмологические Необратимое повреждение слёзных желёз приводит ксерофтальмии, жжению, светобоязни. Конъюнктивиты при хр. РТПХ редки, но имеют плохой прогноз к Ротовая полость Поражение слюнных желёз приводит к ксеростомии. При осмотре выявляется эритема, с небольшим числом белых бляшек Гастроинтестинальные Возможно развитие одинофагии, вследствие поражения пищевода и образования стриктур. Симптомы поражения ЖКТ неспецифичны. Как правило, пациенты со стойкими гастроинтестинальными симптомами имеют и острое, и хроническое поражение

a - Стадия I поражения глаз при хр. РТПХ: конъюнктивальная гиперемия; b - Стадия II: конъюнктивальная гиперемия с хемозом c – Стадия III: псевдомембранозный конъюнктивит; d – Стадия IV псевдомембранозный конъюнктивит со слущиванием эпителия роговицы. Kim, Stella K. ; Kim, Rosa Y. ; Dana, M. Reza. . Published January 2, 2008. Pages 4821 -4830. © 2008.

Cowen, Edward W. . Published January 1, 2012. Pages 753 -760. e 1. © 2012. Bolognia, Jean L. , MD; Schaffer, Julie V. , MD… ; Duncan, Karynne O. , MD; Ko, Christine J. , MD. Published January 1, 2014. Pages 374 -380. © 2014.

Клинические проявления хр. РТПХ Со стороны печени Типичны симптомы холестаза с щелочной фосфатазы и билирубина повышением концентрации Лёгочные Кашель и одышка на фоне облитерирующего бронхиолита, либо вследствие склерозирующих процессов в грудной клетке с интактными лёгкими Кроветворение Цитопения вследствие повреждения стромы костного мозга. Описаны также: аутоиммунная нейтропения, тромбоцитопения и анемия. Тромбоцитопения в момент хр. РТПХ диагноза ассоциируется с плохим прогнозом

Клинические проявления хр. РТПХ Иммунологические Хр. РТПХ по своей сути иммунодепрессивное состояние. Пациенты подвержены риску инвазивных грибковых инфекций и пневмоцистной пневмонии Опорно-двигательный аппарат Вовлечение фасций, как правило, связано с изменениями кожи. Фасциит может привести к серьезному ограничению диапазона движения Мышечные спазмы являются частой жалобой у больных с хр. РТПХ, однако миозит встречается редко Частыми симптомами поражения ОДА являются асептический некроз, остеопения и остеопороз вследствие нахождения многих пациентов на стероидной терапии

Лечение хр. РТПХ Хр. РТПХ оказывает значительное влияние на качество жизни, вследствие частого вовлечения нескольких органов и требует длительной иммуносупрессивной терапии Современные методы лечения хр. РТПХ имеют ограниченную эффективность, ни один препарат не был одобрен FDA для использования при хр. РТПХ Наиболее часто используемыми препаратами являются циклоспорин А и преднизолон Экспериментальные методы лечения включают: псорален + ультрафиолет A микофентолата мофетил талидомид экстракорпоральный фотоферез Пентостатин Ацитретин

В клинической практике для компенсации врожденной иммунологической недостаточности или приобретенной недостаточности иногда вынуждены прибегать к пересадке клеток кроветворной и лимфоидной ткани. Поскольку в клеточном трансплантате содержатся иммунокомпетентные клетки, то, как правило, развивается реакция этих клеток на антигены реципиента. Реакция получила название реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) .

РТПХ- угрожающее жизни состояние, которое может приводить к тяжелому поражению внутренних органов . Распознавание лимфоцитами донора антигенов реципиента запускает иммунный ответ, в процессе которого клетки реципиента подвергаются атаке цитотоксическими Т-лимфоцитами донора. Характерное проявление РТПХ - тяжлая панцитопения .

Клиническая картина. Характерна пятнисто-папулезная сыпь на мочках ушей, шее, ладонях, верхней части груди и спины. На слизистой рта образуются язвы , придающие ей вид булыжной мостовой, иногда появляется белый налет , напоминающий кружево. Характерна лихорадка . На ранних стадиях отмечается гипербилирубинемия . Панцитопения сохраняется на всем протяжении заболевания. В тяжелых случаях возникает профузный кровавый понос . Больные умирают от печеночной недостаточности , дегидратации , метаболических нарушений , синдрома нарушенного всасывания , кровопотери и панцитопении.

РТПХ развивается в следующих случаях:

При переливании необлученных компонентов крови при иммунодефиците , например при злокачественных новообразованиях (особенно лимфогранулематозе), первичных иммунодефицитах и больным после трансплантации органов. ВИЧ-инфекция не повышает риск РТПХ.

При переливании необлученных компонентов крови, совместимой по антигенам HLA, больным с нормальным иммунитетом РТПХ возникает редко. Однако описаны случаи РТПХ после переливания родителям совместимой по антигенам HLA крови их детей. По-видимому, в этих случаях РТПХ обусловлена тем, что родители гетерозиготны по одному из генов HLA, а их дети - гомозиготны.

При трансплантации внутренних органов. Чаще всего РТПХ прививается при трансплантации печени , поскольку в ней содержится много лимфоцитов. РТПХ обычно возникает при низкой степени сходства антигенов HLA донора. При трансплантации почки и трансплантации сердца РТПХ развивается редко.

Ослабление иммуносупрессии, необходимое для отторжения донорских лимфоцитов, может привести к отторжению трансплантированного органа.

РТПХ, возникающую в течение первых 100 сут после трансплантации аллогенного костного мозга, лечат высокими дозами кортикостероидов. При их неэффективности назначают антитимоцитарный иммуноглобулин или муромонаб-CD3 .

Хроническую РТПХ, которая развивается не ранее чем через 100 сут после трансплантации, лечат комбинацией кортикостероидов , азатиоприна и циклоспорина . Со временем, по мере развития у реципиента иммунологической толерантности к антигенам донора, РТПХ может самопроизвольно прекратиться. В некоторых случаях РТПХ может оказаться даже полезной. Так, у больных лейкозом , у которых после трансплантации аллогенного костного мозга развивается РТПХ, реже отмечаются рецидивы.

Для экспериментального воспроизведения РТПХ необходимо соблюдение следующих условий:

Мышам (А*В)F1 вводят лимфоциты одного из родителей (А или В) в подушечку одной из лап. Реципиент иммунологически толерантен к введенным клеткам, так как антигены родителей полностью представлены в гибриде. Через 7 дней определяют массу или количество клеток в подколенном (регионарном к месту введения клеток) лимфатическом узле. Отношение числа клеток в "опытном" лимфатическом узле к числу клеток в "контрольном" узле дает индекс РТПХ. При отношении опыт:контроль, дающем индекс более 1,3, реакция считается положительной.

Введенные чужеродные лимфоциты распознают неродственные антигены реципиента и формируют антигенспецифическую реакцию. В процесс распознавания включаются две субпопуляции лимфоцитов: предшественники CD8 T-клето к и предшественники CD4 T-клеток . Результатом реакции является накопление зрелых CD8 Т-клеток.

Число клеток в селезенке или лимфатическом узле увеличивается не только за счет пролиферации введенных лимфоцитов, но и в результате привлечения в зону реакции собственных клеток реципиента.

Резюме. Трансплантат против хозяина (graftversus-host, лат. transplantare - пересаживать) - - отторжение у реципиента трансплантированного органа в результате атаки на него Т-лимфоцитов из-за различий в белках главного комплекса гистосовместимости между донором и реципиентом. Реакция "Трансплантат против хозяина", развивающаяся, напр., после трансплантации костного мозга, проявляется в атрофии лимфоидной ткани, эритрите и др. патологиях. Термин «Трансплантат против хозяина» введен М. Симонсеном в 1957 г.