Основные пути периферического метаболизма. Классификации стероидных гормонов

Структура модуля	Темы
Модульная единица 1	11.1. Роль гормонов в регуляции метаболизма 11.2. Механизмы передачи гормональных сигналов в клетки 11.3. Строение и синтез гормонов 11.4. Регуляция обмена основных энергоносителей при нормальном ритме питания 11.5. Изменение метаболизма при гипо- и гиперсекреции гормонов
Модульная единица 2	11.6. Изменения гормонального статуса и метаболизма при голодании 11.7. Изменения гормонального статуса и метаболизма при сахарном диабете
Модульная единица 3	11.8. Регуляция водно-солевого обмена 11.9. Регуляция обмена кальция и фосфатов. Строение, синтез и механизм действия паратгормона, кальцитриола и кальцитонина

Модульная единица 1 РОЛЬ ГОРМОНОВ В РЕГУЛЯЦИИ МЕТАБОЛИЗМА. РЕГУЛЯЦИЯ ОБМЕНА УГЛЕВОДОВ, ЛИПИДОВ, АМИНОКИСЛОТ ПРИ НОРМАЛЬНОМ РИТМЕ ПИТАНИЯ

Цели изучения Уметь:

1. Применять знания о молекулярных механизмах регуляции обмена веществ и функций организма для понимания биохимических основ гомеостаза и адаптации.

2. Использовать знания о механизмах действия гормонов (инсулина и контринсулярных гормонов: глюкагона, кортизола, адреналина, соматотропина, йодтиронинов) для характеристики изменений энергетического обмена при смене периодов пищеварения и постабсорбтивного состояния.

3. Анализировать изменения метаболизма при гипо- и гиперпродукции кортизола и гормона роста, болезнь и синдром Иценко-Кушинга (акромегалия), а также при гипер- и гипофункции щитовидной железы (диффузный токсический зоб, эндемический зоб).

Знать:

1. Современную номенклатуру и классификацию гормонов.

2. Основные этапы передачи гормональных сигналов в клетку.

3. Этапы синтеза и секреции инсулина и основных контринсулярных гормонов.

4. Механизмы поддержания в крови концентрации основных энергоноси-

телей при нормальном ритме питания.

Тема 11.1. РОЛЬ ГОМОНОВ В РЕГУЛЯЦИИ МЕТАБОЛИЗМА

1. Для нормального функционирования многоклеточного организма необходима взаимосвязь между отдельными клетками, тканями и органами. Эту взаимосвязь осуществляют:

нервная система (центральная и периферическая) через нервные импульсы и нейромедиаторы;

эндокринная система через эндокринные железы и гормоны, которые синтезируются специализированными клетками этих желез, выделяются в кровь и транспортируются к различным органам и тканям;

паракринная и аутокринная системы посредством различных соединений, которые секретируются в межклеточное пространство и взаимодействуют с рецепторами либо близлежащих клеток, либо той же клетки (простагландины, гормоны желудочно-кишечного тракта, гистамин и др.);

иммунная система через специфические белки (цитокины, антитела).

2. Эндокринная система обеспечивает регуляцию и интеграцию метаболизма в разных тканях в ответ на изменения условий внешней и внутренней среды. Гормоны функционируют как химические посредники, переносящие информацию об этих изменениях в различные органы и ткани. Ответная реакция клетки на действие гормона определяется как химическим строением гормона, так и типом клетки, на которую направлено его действие. Гормоны присутствуют в крови в очень низкой концентрации, и их действие обычно кратковременно.

Это обусловлено, во-первых, регуляцией их синтеза и секреции и, во-вторых, высокой скоростью инактивации циркулирующих гормонов. Основные связи между нервной и эндокринной системами регуляции осуществляются с помощью специальных отделов мозга - гипоталамуса и гипофиза. В системе нейрогуморальной регуляции существует своя иерархия, вершиной которой является ЦНС и строгая последовательность протекания процессов.

3. Иерархия регуляторных систем. Системы регуляции обмена веществ и функций организма образуют три иерархических уровня (рис. 11.1).

Первый уровень - центральная нервная система. Нервные клетки получают сигналы, поступающие из внешней и внутренней среды, преобразуют их в форму нервного импульса, который в синапсе вызывает освобождение медиатора. Медиаторы вызывают изменения метаболизма в эффекторных клетках через внутриклеточные механизмы регуляции.

Второй уровень - эндокринная система - включает гипоталамус, гипофиз, периферические эндокринные железы, а также специализированные клетки некоторых органов и тканей (ЖКТ, адипоциты), синтезирующие гормоны и высвобождающие их в кровь при действии соответствующего стимула.

Третий уровень - внутриклеточный - составляют изменения метаболизма в пределах клетки или отдельного метаболического пути, происходящие в результате:

Изменения активности ферментов путем активации или ингибирования;

Изменения количества ферментов по механизму индукции или репрессии синтеза белков или изменения скорости их деградации;

Изменения скорости транспорта веществ через мембраны клеток. Синтез и секреция гормонов стимулируется внешними и внутренними

сигналами, поступающими в ЦНС. Эти сигналы по нервным связям поступают в гипоталамус, где стимулируют синтез пептидных гормонов (так называемых рилизинг-гормонов) - либеринов и статинов. Либерины и статины транспортируются в переднюю долю гипофиза, где стимулируют или тормозят синтез тропных гормонов. Тропные гормоны гипофиза стимулируют синтез и секрецию гормонов периферических эндокринных желез, которые поступают в общий кровоток. Некоторые гипоталамические гормоны сохраняются в задней доле гипофиза, откуда секретируются в кровь (вазопрессин, окситоцин).

Изменение концентрации метаболитов в клетках-мишенях по механизму отрицательной обратной связи подавляет синтез гормонов, действуя либо на эндокринные железы, либо на гипоталамус; синтез и секреция тропных гормонов подавляется гормонами периферических желез.

ТЕМА 11.2. МЕХАНИЗМЫ ПЕРЕДАЧИ ГОРМОНАЛЬНЫХ СИГНАЛОВ В КЛЕТКИ

Биологическое действие гормонов проявляется через их взаимодействие с клетками, имеющими рецепторы к данному гормону (клетками-мишенями). Для проявления биологической активности связывание гормона с рецептором должно приводить к образованию химического сигнала внутри клетки, который вызывает специфический биологический ответ, например, изменение скорости синтеза ферментов и других белков или изменение их активности (см. модуль 4). Мишенью для гормона могут служить клетки одной или нескольких тканей. Воздействуя на клетку-мишень, гормон вызывает специфическую ответную реакцию, проявление которой зависит от того, какие метаболические пути активируются или тормозятся в этой клетке. Например, щитовидная железа - специфическая мишень для тиреотропина, под действием которого увеличивается количество ацинарных клеток щитовидной железы, повышается скорость биосинтеза тиреоидных гормонов. Глюкагон, воздействуя на адипоциты, активирует липолиз, в печени стимулирует мобилизацию гликогена и глюконеогенез.

Рецепторы гормонов могут быть расположены или в плазматической мембране или внутри клетки (в цитозоле или ядре).

По механизму действия гормоны можно разделить на две группы:

К первой группе относятся гормоны, взаимодействующие с мембранными рецепторами (пептидные гормоны, адреналин, а также гормоны местного действия - цитокины, эйкозаноиды);

- вторая группа включает гормоны, взаимодействующие с внутриклеточными рецепторами - стероидные гормоны, тироксин (см. модуль 4).

Связывание гормона (первичного мессенджера) с рецептором приводит к изменению конформации рецептора. Эти изменения улавливается другими макромолекулами, т.е. связывание гормона с рецептором приводит к сопряжению одних молекул с другими (трансдукция сигнала). Таким образом, генерируется сигнал, который регулирует клеточный ответ. В зависимости от способа передачи гормонального сигнала скорость реакций метаболизма в клетках меняется:

В результате изменения активности ферментов;

В результате изменения количества ферментов (рис. 11.2).

Рис. 11.2. Основные этапы передачи гормональных сигналов в клетки-мишени

ТЕМА 11.3. СТРОЕНИЕ И БИОСИНТЕЗ ГОРМОНОВ

1. Пептидные гормоны синтезируются, как и другие белки, в процессе трансляции из аминокислот. Некоторые пептидные гормоны - это короткие пептиды; например, гормон гипоталамуса тиреотропин - либерин - трипептид. Большинство гормонов передней доли гипофиза - гликопротеины.

Некоторые пептидные гормоны являются продуктами общего гена (рис. 11.3). Большинство полипептидных гормонов синтезируется в виде неактивных предшественников - препрогормонов. Образование активных гормонов происходит путем частичного протеолиза.

2. Инсулин - полипептид, состоящий из двух полипептидных цепей. Цепь А содержит 21 аминокислотный остаток, цепь В - 30 аминокислотных остатков. Обе цепи соединены между собой двумя дисульфидными мостиками. Молекула инсулина содержит также внутримолекулярный дисульфидный мостик в А-цепи.

Биосинтез инсулина начинается с образования неактивных предшественников, препроинсулина и проинсулина, которые в результате последовательного протеолиза превращаются в активный гормон. Биосинтез препроинсулина начинается с образования сигнального пептида на полирибосомах, связанных с эндоплазматическим ретикулумом. Сигнальный

Рис. 11.3. Образование пептидных гормонов, являющихся продуктами общего гена:

А - ПОМК (проопиомеланокортин) синтезируется в передней и промежуточной долях гипофиза и в некоторых других тканях (кишечнике, плаценте). Полипептидная цепь состоит из 265 аминокислотных остатков; Б - после отщепления N-концевого сигнального пептида полипептидная цепь расщепляется на два фрагмента: АКТГ (39 а.к.) и β-липотропин (42-134 а.к.); В, Г, Д - при дальнейшем протеолизе происходит образование α- и β-МСГ (Меланоцитстимулирующего гормона) и эндорфинов. КППДГ - кортикотропиноподобный гормон промежуточной доли гипофиза. Процессинг ПОМК в передней и промежуточной долях гипофиза протекает по-разному, с образованием разного набора пептидов

пептид проникает в просвет эндоплазматического ретикулума и направляет в ЭР растущую полипептидную цепь. После окончания синтеза препроинсулина сигнальный пептид отщепляется (рис. 11.4).

Проинсулин (86 аминокислотных остатков) поступает в аппарат Гольджи, где под действием специфических протеаз расщепляется в нескольких участках с образованием инсулина (51 аминокислотный остаток) и С-пептида, состоящего из 31 аминокислотного остатка. Инсулин и С-пептид в эквимолярных количествах включаются в секреторные гранулы. В гранулах инсулин соединяется с цинком, образуя димеры и гексамеры. Зрелые гранулы сливаются с плазматической мембраной, и инсулин и С-пептид секретируются во внеклеточную жидкость в результате экзоцитоза. После секреции в кровь олигомеры инсулина распадаются. Период полураспада инсулина в плазме крови составляет 3-10 минут, С-пептида - около 30 минут. Деградация инсулина происходит под действием фермента инсулиназы в основном в печени и в меньшей степени - в почках.

Главным стимулятором синтеза и секреции инсулина является глюкоза. Секреция инсулина усиливается также некоторыми аминокислотами (особенно аргинином и лизином), кетоновыми телами и жирными кислотами. Адреналин, соматостатин и некоторые пептиды ЖКТ тормозят секрецию инсулина.

Рис. 11.4. Схема биосинтеза инсулина в клетках поджелудочной железы:

1 - синтез полипептидной цепи проинсулина; 2 - синтез происходит на полирибосомах, прикрепленных к наружной поверхности мембраны ЭР; 3 - сигнальный пептид отщепляется о завершении синтеза полипептидной цепи и образуется проинсулин; 4 - проинсулин транспортируется из ЭР в аппарат Гольджи и расщепляется на инсулин и С-пептид; 5 - инсулин и С-пептид включаются в секреторные гранулы и выделяются путем экзоцитоза (6); ЭР - эндоплазматический ретикулум; N - концевая часть молекулы;

3. Глюкагон - одноцепочечный полипептид, состоящий из 29 аминокислотных остатков. Биосинтез глюкагона происходит в α-клетках островков Лангерганса из неактивного предшественника препроглюкагона, который в результате частичного протеолиза превращается в активный гормон. Глюкоза и инсулин подавляют секрецию глюкагона; многие соединения, включая аминокислоты, жирные кислоты, нейромедиаторы (адреналин), ее стимулируют. Период полураспада гормона составляет ~5 минут. В печени глюкагон быстро разрушается под действием специфических протеаз.

4. Соматотропин синтезируется в виде прогормона в соматотрофных клетках, которые являются наиболее многочисленными в передней доле гипофиза. Гормон роста у всех видов млекопитающих представляет собой одноцепо-

чечный пептид с молекулярной массой 22 кД, состоящий из 191 аминокислотного остатка и имеющий две внутримолекулярные дисульфидные связи. Секреция гормона роста носит пульсирующий характер с интервалами в 20-30 минут. Один из самых больших пиков отмечается вскоре после засыпания. Под влиянием различных стимулов (физические упражнения, голодание, белковая пища, аминокислота аргинин) даже у нерастущих взрослых людей уровень гормона роста в крови может возрастать до 30-100 нг/мл. Регуляция синтеза и секреции гормона роста осуществляется множеством факторов. Основной стимулирующий эффект оказывает соматолиберин, основной тормозящий - гипоталамический соматостатин.

5. Иодтиронины синтезируются в составе белка - тиреоглобулина (Тг)

Рис. 11.5. Синтез йодтиронинов:

ЭР - эндоплазматический ретикулум; ДИТ - дийодтиронин; Тг - тиреоглобулин; Т 3 - трийодтиронин, Т 4 - тироксин. Тиреоглобулин синтезируется на рибосомах, далее поступает в комплекс Гольджи, а затем во внеклеточный коллоид, где он хранится и где происходит иодирование остатков тирозина. Образование йодтиронинов происходит в несколько этапов: транспорт иода в клетки щитовидной железы, окисление йода, йодирование остатков тирозина, образование йодтиронинов, транспорт йодтиронинов в кровь

Тиреоглобулин - гликопротеин, содержит 115 остатков тирозина, синтезируется в базальной части клетки и хранится во внеклеточном коллоиде, где происходит йодирование остатков тирозина и образование йодтиронинов.

Под действием тиреопероксидазы окисленный йод реагирует с остатками тирозина с образованием моноиодтиронинов (МИТ) и дийодтиронинов (ДИТ). Две молекулы ДИТ конденсируются с образованием Т 4 , а МИТ и ДИТ - с образованием Т 3 . Йодтиреоглобулин транспортируется в клетку путем эндоцитоза и гидролизуется ферментами лизосом с освобождением Т 3 и Т 4 (рис. 11.6).

Рис. 11.6. Структура гормонов щитовидной железы

Т 3 является основной биологически активной формой йодтиронинов; его сродство к рецептору клеток-мишеней в 10 раз выше, чем у Т 4 . В периферических тканях в результате дейодирования части Т 4 по пятому углеродному атому образуется так называемая «реверсивная» форма Т 3 , которая почти полностью лишена биологической активности

В крови йодтиронины находятся в связанной форме в комплексе с тироксинсвязывающим белком. Только 0,03% Т 4 и 0,3% Т 3 находятся в свободном состоянии. Биологическая активность йодтиронинов обусловлена несвязанной фракцией. Транспортные белки служат своеобразным депо, которое может обеспечить дополнительное количество свободных гормонов. Синтез и секреция иодтиронинов регулируется гипоталамо-гипофизарной системой

Рис. 11.7. Регуляция синтеза и секреции йодтиронинов:

1 - тиреотропин-либерин стимулирует освобождение ТТГ; 2 - ТТГ стимулирует синтез и секрецию йодтиронинов; 3, 4 - иодтиронины тормозят синтез и секрецию ТТГ

Йодтиронины регулируют процессы двух типов:

Рост и дифференцировку тканей;

Энергетический обмен.

6. Кортикостероиды. Общим предшественником всех кортикостероидов является холестерол. Источником холестерола для синтеза кортикостероидов служат его эфиры, поступающие в клетку в составе ЛПНП или депонированные в клетке. Освобождение холестерола из его эфиров и синтез кортикостероидов стимулируются кортикотропином. Реакции синтеза кортизола происходят в разных компартментах клеток коры надпочечников (см. рис. 11.12). При синтезе кортикостероидов образуется более 40 метаболитов, различающихся по структуре и биологической активности. Основными кортикостероидами, обладающими выраженной гормональной активностью, являются кортизол - главный представитель группы глюкокортикоидов, альдостерон - основной минералокортикоид и андрогены.

На первом этапе синтеза кортикостероидов происходит превращение холестерола в прегненолон путем отщепления 6-углеродного фрагмента от боковой цепи холестерола и окисления углеродного атома С 20 . Прегненолон превращается в прогестерон - С 21 предшественник стероидов - кортизола и альдостерона - и стероиды С 19 - предшественники андрогенов. Каким именно стероидом окажется конечный продукт, зависит от набора ферментов в клетке и последовательности реакций гидроксилирования (рис. 11.8).

Рис. 11.8. Синтез основных кортикостероидов:

1 - превращение холестерола в прегненолон; 2 - образование прогестерона;

3 -гидроксилирование прогестерона (17-21-11) и образование кортизола;

4 - гидроксилирование прогестерона (21-11) и образование альдостерона;

5 - путь синтеза андрогенов

Первичное гидроксилирование прогестерона 17-гидроксилазой, а затем 21- и 11-гидроксилазой приводит к синтезу кортизола. Реакции образования альдостерона включают гидроксилирование прогестерона сначала 21-гид- роксилазой, а затем 11-гидроксилазой (см. рис. 11.8). Скорость синтеза и секреции кортизола регулируется гипоталамо-гипофизарной системой по механизму обратной отрицательной связи (рис. 11.9).

Стероидные гормоны транспортируются кровью в комплексе со специфическими транспортными белками.

Катаболизм гормонов коры надпочечников происходит прежде всего в печени. Здесь протекают реакции гидроксилирования, окисления и

Рис. 11.9. Регуляция синтеза и секреции кортизола:

1 - стимуляция синтеза кортикотропин-либерина; 2 - кортикотропинлиберин стимулирует синтез и секрецию АКТГ; 3 - АКТГ стимулирует синтез и секрецию кортизола; 4 - кортизол тормозит секрецию АКТГ и кортиколиберина

восстановления гормонов. Продукты катаболизма кортикостероидов (кроме кортикостерона и альдостерона) выводятся с мочой в форме 17-кетостероидов. Эти продукты метаболизма выделяются преимущественно в виде конъюгатов с глюкуроновой и серной кислотами. У мужчин 2/3 кетостероидов образуется за счет кортикостероидов и 1/3 - за счет тестостерона (всего 12-17 мг в сутки). У женщин 17-кетостероиды образуются преимущественно за счет кортикостероидов (7-12 мг в сутки).

ТЕМА 11.4. РЕГУЛЯЦИЯ ОБМЕНА ОСНОВНЫХ ЭНЕРГОНОСИТЕЛЕЙ ПРИ НОРМАЛЬНОМ РИТМЕ

ПИТАНИЯ

1. Энергетическая ценность основных пищевых веществ выражается в килокалориях и составляет: для углеводов - 4 ккал/г, для жиров - 9 ккал/г, для белков - 4 ккал/г. Взрослому здоровому человеку в сутки требуется 2000- 3000 ккал (8000-12 000 кДж) энергии.

При обычном ритме питания промежутки между приемами пищи составляют 4-5 часов с 8-12-часовым ночным перерывом. В течение пищеварения и абсорбтивного периода (2-4 часа) основные энергоносители, используемые тканями (глюкоза, жирные кислоты, аминокислоты), могут поступать в кровь непосредственно из пищеварительного тракта. В постабсорбтивном периоде (промежуток времени после завершения пищеварения до следующего приема пищи) и при голодании энергетические субстраты образуются

в процессе катаболизма депонированных энергоносителей. Основную роль в регуляции этих процессов играют инсулин и глюкагон. Антагонистами инсулина являются также адреналин, кортизол, иодтиронины и соматотропин

(так называемые контринсулярные гормоны).

Инсулин и контринсулярные гормоны обеспечивают баланс между потребностями и возможностями организма в получении энергии, необходимой для нормального функционирования и роста. Этот баланс определяется как энергетический гомеостаз. При нормальном ритме питания концентрация глюкозы в крови поддерживается на уровне 65-110 мг/дл (3,58-6,05 ммоль/л) благодаря влиянию двух основных гормонов - инсулина и глюкагона. Инсулин и глюкагон - главные регуляторы метаболизма при смене состояний пищеварения, постабсорбтивного периода и голодания. На периоды пищеварения приходится 10-15 час в сутки, а расход энергии происходит в течение 24 часов. Поэтому часть энергоносителей во время пищеварения запасается для использования в постабсорбтивном периоде.

Печень, жировая ткань и мышцы - главные органы, обеспечивающие изменения метаболизма в соответствии с ритмом питания. Режим запасания включается после приема пищи и сменяется режимом мобилизации запасов после завершения абсорбтивного периода.

2. Изменения метаболизма основных энергоносителей в абсорбтивном периоде обусловлены, в основном, высоким инсулин-глюкагоновым индексом

(рис. 11.10).

В печени увеличивается потребление глюкозы, что является следствием ускорения метаболических путей, в которых глюкоза превращается в депонируемые формы энергоносителей: гликоген и жиры.

При повышении концентрации глюкозы в гепатоцитах происходит активация глюкокиназы, превращающей глюкозу в глюкозо-6-фосфат. Кроме этого, инсулин индуцирует синтез мРНК глюкокиназы. В результате повышается концентрация глюкозо-6-фосфата в гепатоцитах, что обусловливает ускорение синтеза гликогена. Этому также способствует одновременная инактивация гликогенфосфорилазы и активация гликогенсинтазы. Под влиянием инсулина в гепатоцитах ускоряется гликолиз в результате повышения активности и количества ключевых ферментов: глюкокиназы, фосфофруктокиназы и пируваткиназы. В то же время происходит торможение глюконеогенеза в результате инактивации фруктозо-1,6-бисфосфатазы и репрессии инсулином синтеза фосфоенолпируваткарбоксикиназы - ключевых ферментов глюконеогенеза (см. модуль 6).

Повышение концентрации глюкозо-6-фосфата в гепатоцитах в абсорбтивном периоде сочетается с активным использованием NADPH для синтеза жирных кислот, что способствует стимуляции пентозофосфатного пути.

Ускорение синтеза жирных кислот обеспечивается доступностью субстратов (ацетил-КоА и NADPH), образующихся при метаболизме глюкозы, а также активацией и индукцией ключевых ферментов синтеза жирных кислот инсулином.

Рис. 11.10. Пути использования основных энергоносителей в абсорбтивном периоде:

1 - биосинтез гликогена в печени; 2 - гликолиз; 3 - биосинтез ТАГ в печени; 4 - биосинтез ТАГ в жировой ткани; 5 - биосинтез гликогена в мышцах; 6 - биосинтез белков в разных тканях, в том числе в печени; ЖК - жирные кислоты

Аминокислоты, поступающие в печень из пищеварительного тракта, используются для синтеза белков и других азотсодержащих соединений, а их излишек либо поступает в кровь и транспортируется в другие ткани, либо дезаминируется с последующим включением безазотистых остатков в общий путь катаболизма (см. модуль 9).

Изменения метаболизма в адипоцитах. Основная функция жировой ткани - запасание энергоносителей в форме триацилглицеролов. транспорт глюкозы в адипоциты. Повышение внутриклеточной концентрации глюкозы и активация ключевых ферментов гликолиза обеспечивают образование ацетил-КоА и глицерол-3-фосфата, необходимых для синтеза ТАГ. Стимуляция пентозофосфатного пути обеспечивает образование NADPH, необходимого для синтеза жирных кислот. Однако биосинтез жирных кислот de novo в жировой ткани человека протекает с высокой скоростью только после предшествующего голодания. При нормальном ритме питания для синтеза ТАГ используются в основном жирные кислоты, поступающие из хиломикронов и ЛПОНП под действием ЛП-липазы (см. модуль 8).

Так как гормончувствительная ТАГ-липаза в абсорбтивном состоянии находится в дефосфорилированной, неактивной форме, процесс липолиза тормозится.

Изменение метаболизма в мышцах. Под влиянием инсулина ускоряется транспорт глюкозы в клетки мышечной ткани. Глюкоза фосфорилируется и окисляется для обеспечения клеток энергией, а также используется для синтеза гликогена. Жирные кислоты, поступающие из хиломикронов и ЛПОНП, в этот период играют незначительную роль в энергетическом обмене мышц. Поток аминокислот в мышцы и биосинтез белков также возрастает под влиянием инсулина, особенно после приема белковой пищи и в период мышечной работы.

3. Изменения метаболизма основных энергоносителей при смене абсорбтивного состояния на постабсорбтивное. В постабсорбтивном периоде при снижении инсулин-глюкагонового индекса изменения метаболизма направлены главным образом на поддержание концентрации в крови глюкозы, которая служит главным энергетическим субстратом для мозга и единственным источником энергии для эритроцитов. Основные изменения метаболизма в этот период происходят в печени и жировой ткани (рис. 11.11) и направлены на пополнение глюкозы за счет внутренних резервов и на использование других энергетических субстратов (жиров и аминокислот).

Изменения метаболизма в печени. Под влиянием глюкагона ускоряется мобилизация гликогена (см. модуль 6). Запасы гликогена в печени истощаются в течение 18-24-часового голодания. Главным источником глюкозы по мере исчерпания запасов гликогена становится глюконеогенез, который начинает ускоряться через 4-6 часов после последнего приема пищи. Субстратами для синтеза глюкозы служат лактат, глицерол и аминокислоты. Скорость синтеза жирных кислот снижается вследствие фосфорилирования и инактивации ацетил-КоА-карбоксилазы при фосфорилировании, а скорость β-окисления возрастает. Вместе с тем увеличивается снабжение печени жирными кислотами, которые транспортируются из жировых депо в результате ускорения липолиза. Ацетил-КоА, образующийся при окислении жирных кислот, используется в печени для синтеза кетоновых тел.

В жировой ткани с нижается скорость синтеза ТАГ и стимулируется липолиз. Стимуляция липолиза является результатом активации гормончувствительной ТАГ-липазы адипоцитов под влиянием глюкагона. Жирные кислоты становятся важными источниками энергиии в печени, мышцах и жировой ткани.

Таким образом, в постабсорбтивном периоде концентрация глюкозы в крови поддерживается на уровне 60-100 мг/дл (3,5-5,5 ммоль/л), а уровень жирных кислот и кетоновых тел возрастает.

Рис. 11.11. Пути использования основных энергоносителей при смене абсорбтивного состояния на постабсорбтивное:

I - снижение инсулин-глюкагонового индекса; 2 - распад гликогена; 3, 4 - транспорт глюкозы в мозг и эритроциты; 5 - катаболизм жиров; 6 - транспорт жиров в печень и мышцы; 7 - синтез кетоновых тел в печени; 8 - транспорт кетоновых тел в мышцы; 9 - глюконеогенез из аминокислот; 10 - синтез и выведение мочевины;

II - транспорт лактата в печень и включение в глюконеогенез; 12 - глюконеогенез из глицерола; КТ -кетоновые тела; ЖК - жирные кислоты

ТЕМА 11.5. ИЗМЕНЕНИЯ МЕТАБОЛИЗМА ПРИ ГИПО- И ГИПЕРСЕКРЕЦИИ ГОРМОНОВ

Изменение скорости синтеза и секреции гормонов может происходить не только как адаптационный процесс, возникающий в ответ на изменение физиологической активности организма, но часто является результатом нарушений функциональной активности эндокринных желез при развитии в них патологических процессов или нарушений регуляции. Эти нарушения могут проявляться либо в форме гипофункции, приводящей к снижению количества гормона, либо гиперфункции, сопровождающейся избыточным его синтезом.

1. Гиперфункция щитовидной железы (гипертиреоз) проявляется в нескольких клинических формах. Диффузный токсический зоб (базедова болезнь, болезнь Грейвса) - наиболее распространенное заболевание щитовидной железы. При этом заболевании отмечается увеличение размеров щитовидной железы (зоб), повышение концентрации йодтиронинов в 2-5 раз и развитие тиреотоксикоза.

Характерными признаками тиреотоксикоза являются увеличение основного обмена, учащение сердцебиений, мышечная слабость, потеря массы тела (несмотря на повышенный аппетит), потливость, повышение температуры тела, тремор и экзофтальм (пучеглазие). Эти симптомы отражают одновременную стимуляцию йодтиронинами как анаболических (рост и дифференцировка тканей), так и катаболических процессов (катаболизм углеводов, липидов и беков). В большей мере усиливаются процессы катаболизма, о чем свидетельствует отрицательный азотистый баланс. Гипертиреоз может возникать в результате различных причин: развития опухоли, воспаления (тиреоидит), избыточного поступления йода и йодсодержащих препаратов, аутоиммунных реакций.

Аутоиммунный гипертиреоз возникает в результате образования антител к рецепторам тиреотропного гормона в щитовидной железе. Один из них - иммуноглобулин (IgG) - имитирует действие тиреотропина, взаимодействуя с рецепторами ТТГ на мембране клеток щитовидной железы. Это приводит к диффузному разрастанию щитовидной железы и избыточной неконтролируемой продукции Т 3 и Т 4 , поскольку образование IgG не регулируется по механизму обратной связи. Уровень ТТГ при этом заболевании снижен вследствие подавления функции гипофиза высокими концентрациями йодтиронинов.

2. Гипотиреоз может быть результатом недостаточного поступления йода в организм - эндемического зоба. Реже гипотиреоз возникает в результате врожденных дефектов ферментов, участвующих в синтезе (например, тиреопероксиразы) йодтиронинов, или как осложнение других болезней, при которых повреждаются гипоталамус, гипофиз или щитовидная железа. При некоторых формах гипотиреоза в крови обнаруживаются антитела к тиреоглобулину. Гипофункция щитовидной железы в раннем детском возрасте приводит к задержке физического и умственного развития - кретинизм. У взрослых гипофункция проявляется как микседему (слизистый отек). Главным проявлением микседемы является избыточное накопление в коже протеогликанов и воды. Основные симптомы гипотиреоза: сонливость, снижение толерантности к холоду, увеличение массы тела, снижение температуры тела.

3. Гиперкортицизм. Избыточное образование кортикостероидов, главным образом кортизола, - гиперкортицизм - часто является результатом нарушения регуляторных механизмов синтеза кортизола:

При опухоли гипофиза и повышенной продукции кортикотропина (болезнь Иценко-Кушинга);

При опухолях надпочечников, продуцирующих кортизол (синдром Иценко-Кушинга).

Главные проявления гиперкортицизма: гиперглюкоземия и снижение толерантности к глюкозе вследствие стимуляции глюконеогенеза и гипертензия как результат проявления минералокортикоидной активности кортизола и повышения концентрации ионов Na+.

4. Гипокортицизм. Наследственная адреногенитальная дистрофия в 95% случаев является следствием дефицита 21-гидроксилазы (см. рис. 11.8). При этом увеличивается образование 17-ОН прогестерона и продукции андрогенов. Характерными симптомами заболевания являются раннее половое созревание у мальчиков и развитие мужских половых признаков у девочек. При частичной недостаточности 21-гидроксилазы у женщин может нарушаться менструальный цикл.

Приобретенная недостаточность надпочечников может развиваться в результате туберкулезного или аутоиммунного повреждения клеток коры надпочечников и снижения синтеза кортикостероидов. Потеря регуляторного контроля со стороны надпочечников приводит к повышению секреции кортикотропина. В этих случаях у больных отмечается усиление пигментации кожи и слизистых (аддисонова болезнь), что обусловлено повышенной продукцией кортикотропина и других производных ПОМК, в частности меланоцитстимулирующего гормона (см. рис. 11.3). Основные клинические проявления надпочечниковой недостаточности: гипотензия, мышечная слабость, гипонатриемия, потеря массы тела, непереносимость стресса.

Недостаточность функции коры надпочечников часто является следствием длительного применения кортикостероидных препаратов, подавляющих синтез кортикотропина по механизму обратной связи. Отсутствие стимулирующих сигналов приводит к атрофии клеток коры надпочечников. При резкой отмене гормональных препаратов может развиться острая надпочечниковая недостаточность (так называемый синдром «отмены»), которая представляет большую угрозу для жизни, так как сопровождается декомпенсацией всех видов обмена и процессов адаптации. Она проявляется сосудистым коллапсом, резкой адинамией, потерей сознания. Такое состояние возникает вследствие нарушения обмена электролитов, которое приводит к потере ионов Na+ и С1 - с мочой и обезвоживанию за счет потери внеклеточной жидкости. Изменение углеводного обмена проявляется в снижении уровня сахара в крови, уменьшении запаса гликогена в печени и скелетных мышцах.

1. Перенесите в тетрадь и заполните табл. 11.1.

Таблица 11.1. Инсулин и основные контринсулярные гормоны

2. Используя рис. 11.4, выпишите этапы синтеза инсулина. Объясните, какие причины могут привести к развитию инсулиновой недостаточности? Почему в этих случаях с целью диагностики можно определять в крови концентрацию С-пептида?

3. Изучите схему синтеза йодтиронинов (рис. 11.5). Опишите основные этапы их синтеза и нарисуйте схему регуляции синтеза и секреции тиреоидных гормонов. Объясните основные проявления гипо- и гипертиреоза. Почему при применении тироксина как лекарства необходим постоянный контроль уровня ТТГ в крови?

4. Изучите последовательность этапов синтеза кортизола (рис. 11.8). Найдите на схеме этапы, катализируемые ферментами, дефект которых является причиной возникновения адреногенитального синдрома.

5. Опишите схему внутриклеточного цикла синтеза кортизола начиная с взаимодействия АКТГ с рецептором (рис. 11.12), заменив цифры названиями участвующих в них белков.

6. Нарисуйте схему регуляции синтеза и секреции кортикостероидов. Объясните причины и проявления синдрома отмены стероидных препаратов.

7. Опишите последовательность событий, которые приводят к повышению концентрации глюкозы в крови в течение первого часа после приема пищи и ее последующему возвращению к исходному уровню в течение 2 часов (рис. 11.13). Объясните роль гормонов в этих событиях.

8. Проанализируйте изменения гормонального статуса и метаболизма в печени, жировой ткани и мышцах в абсорбтивном (рис. 11.10) и постабсорбтивном периодах (рис. 11.11). Назовите процессы, обозначенные цифрами. Укажите регуляторные ферменты и механизм изменения их активности, учитывая, что первичным сигналом для стимуляции этих процессов является изменение концентрации глюкозы в крови и реципрокные изменения концентрации инсулина и глюкагона (рис. 11.11).

Рис. 11.12. Внутриклеточный цикл синтеза кортизола:

ЭХС - эфиры холестерола; ХС - холестерол

ЗАДАНИЯ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ

1. Выберите правильные ответы. Гормоны:

A. Проявляют свои эффекты через взаимодействие с рецепторами Б. Синтезируются в задней доле гипофиза

B. Измененяют активность ферментов путем частичного протеолиза Г. Индуцируют синтез ферментов в клетках-мишенях

Д. Синтез и секреция регулируется по механизму обратной связи

Рис. 11.13. Динамика изменений концентрации глюкозы (А), инсулина (Б) и глюкагона (В) после приема пищи, богатой углеводами

2. Выберите правильный ответ. Глюкагон в жировой ткани активирует:

A. Гормончувствительную ТАГ-липазу Б. Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназу

B. Ацетил-КоА-карбоксилазу Г. ЛП-липазу

Д. Пируваткиназу

3. Выберите правильные ответы. Йодтиронины:

A. Синтезируются в гипофизе

Б. Взаимодействуют с внутриклеточными рецепторами

B. Стимулируют работу Na, Ka-АТФазы

Г. В высоких концентрациях ускоряют процессы катаболизма Д. Участвуют в ответной реакции на охлаждение

4. Установите соответствие:

A. Базедова болезнь Б. Микседема

B. Эндемический зоб Г. Кретинизм

Д. Аутоиммунный тиреоидит

1. Возникает при гипофункции щитовидной железы в раннем возрасте

2. Сопровождается накоплением протеогликанов и воды в коже

3. Является следствием образования иммуноглобулина, имитирующего действие ТТГ

5. Выберите правильные ответы.

Для абсорбтивного периода характерно:

A. Повышение концентрации инсулина в крови Б. Ускорение синтеза жиров в печени

B. Ускорение глюконеогенеза

Г. Ускорение гликолиза в печени

Д. Повышение концентрации глюкагона в крови

6. Выберите правильные ответы.

Под влиянием инсулина в печени ускоряются:

A. Биосинтез белков

Б. Биосинтез гликогена

B. Глюконеогенез

Г. Биосинтез жирных кислот Д. Гликолиз

7. Установите соответствие. Гормон:

A. Инсулин Б. Глюкагон

B. Кортизол Г. Адреналин

Функция:

1. Стимулирует синтез жиров из глюкозы в печени

2. Стимулирует мобилизацию гликогена в мышцах

3. Стимулирует синтез йодтиронинов

8. Выберите правильные ответы. Стероидные гормоны:

A. Проникают в клетки-мишени

Б. Транспортируются кровью в комплексе со специфическими белками

B. Стимулируют реакции фосфорилирования белков

Г. Взаимодействуют с хроматином и изменяют скорость транскрипции Д. Участвуют в процессе трансляции.

9. Выберите правильные ответы. Инсулин:

A. Ускоряет транспорт глюкозы в мышцы Б. Ускоряет синтез гликогена в печени

B. Стимулирует липолиз в жировой ткани Г. Ускоряет глюконеогенез

Д. Ускоряет транспорт глюкозы в адипоциты

1. А, Г, Д 6. А, Б, Г, Д

2. А 7. 1-А, 2-Г, 3-Д

3. Б, В, Г, Д 8. А, Б, Г

4. 1-Г, 2-Б, 3 - А 9. А, Б, Д

5. А, Б, Г

ОСНОВНЫЕ ТЕРМИНЫ И ПОНЯТИЯ

2. Препрогормон

3. Стимулы для синтеза и секреции

4. Клетки-мишени

5. Рецепоры

6. Иерархия регуляторных систем

7. Аутокринный механизм действия

8. Паракринный механизм действия

9. Гомеостаз

10. Абсорбтивный период

11. Постабсорбтивный период

12. Адаптация

13. Гипофункция

14. Гиперфункия

15. Контринсулярные гормоны

Решите задачи

1. При обследовании больных с явлениями гиперкортицизма используют функциональную пробу с «нагрузкой» дексаметазоном (дексаметазон - структурный аналог кортизола). Как изменится концентрация 17-кетостероидов в моче пациентов после введения дексаметазона, если причиной гиперкортицизма является:

а) гиперпродукция кортикотропина;

б) гормонально активная опухоль надпочечников.

2. Родители пятилетней девочки обратились в медицинский центр для консультации. При обследовании у ребенка отмечены проявления вторичных мужских половых признаков: гипертрофия мышц, избыточное оволосенение, снижение тембра голоса. В крови повышен уровень АКТГ. Врач диагностировал адреногенитальный синдром (врожденная дисфункция коры надпочечников). Обоснуйте диагноз врача. Для этого:

а) представьте схему синтеза стероидных гормонов; назовите основные физиологически активные кортикостероиды и укажите их функции;

б) назовите ферменты, недостаточность которых является причиной описанных выше симптомов;

в) укажите образование каких продуктов синтеза кортикостероидов увеличивается при этой патологии;

г) объясните, почему у ребенка в крови повышена концентрация АКТГ.

3. Одна из форм болезни Аддисона является следствием атрофии клеток коры надпочечников при длительном лечении кортикостероидными препаратами. Основные проявления болезни: мышечная слабость, гипоглюкоземия,

дистрофические изменения в мышцах, снижение артериального давления; в ряде случаев у таких больных отмечается усиление пигментации кожи и слизистых. Как объяснить перечисленные симптомы заболевания? Для объяснения:

а) представьте схему синтеза стероидных гормонов; назовите основные физиологически активные кортикостероиды и укажите их функции;

б) укажите, дефицит каких кортикостероидов является причиной гипоглюкоземии и мышечной дистрофии при этом заболевании;

в) назовите причину повышенной пигментации кожи при болезни Аддисона.

4. Пациенту N с гипотиреозом врач назначил лечение, включающее прием тироксина. Спустя 3 месяца после начала лечения уровень ТТГ в крови снизился незначительно. Почему этому больному врач рекомендовал увеличить дозу тироксина? Для ответа:

а) представьте в виде схемы механизм регуляции синтеза и секреции тиреоидных гормонов;

5. Девушка 18-лет живущая в горном селении, обратилась к эндокринологу с жалобами на общую слабость, снижение температуры тела, ухудшение настроения. Пациентка была направлена на анализ крови на ТТГ и йодтиронины. Результаты анализа показали повышение коцентрации ТТГ и снижение концентрации Т 4. . Объясните:

а) какое заболевание можно предположить у пациентки;

б) что может быть причиной такой патологии;

в) есть ли связь между местом проживания и возникновением данного заболевания;

г) какую диету следует соблюдать в целях профилактики этой патологии;

д) схему регуляции синтеза йодтиронинов и результаты анализа крови у обследуемой.

6. Для лечения диффузного токсического зоба применяют тиреостатические препараты группы тионамидов (тиамазол). Механизм действия тионамидов заключается в том, что, попадая в щитовидную железу, они подавляют активность тиреопероксидазы. Объясните результат лечебного действия тионамидов. Для этого:

а) назовите основные причины и клинические проявления тиреотоксикоза;

б) приведите схему синтеза йодтиронинов и укажите этапы, на которые действуют лекарства;

в) укажите, как изменится концентрация йодтиронинов и ТТГ в результате лечения;

г) опишите изменения метаболизма при лечении тионамидами.

Модульная единица 2 БИОХИМИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ ПРИ ГОЛОДАНИИ И САХАРНОМ ДИАБЕТЕ

Цели изучения Уметь:

1. Интерпретировать изменения в метаболизме углеводов, жиров и белков при голодании и физической нагрузке как результат действия контринсулярных гормонов.

2. Анализировать молекулярные механизмы причин сахарного диабета.

3. Объяснять механизмы возникновения симптомов сахарного диабета как следствие изменений скоростей метаболических процессов.

4. Интерпретировать основные различия в обмене веществ при голодании и сахарном диабете.

Знать:

1. Изменения гормонального статуса при голодании.

2. Изменение обмена основных энергоносителей при голодании.

3. Изменение гормонального статуса и энергетического метаболизма при сахарном диабете.

4. Основные симптомы сахарного диабета и механизмы их возникновения.

5. Патогенез острых осложнений при диабете.

6. Биохимические основы поздних осложнений сахарного диабета.

7. Подходы к лабораторной диагностике сахарного диабета.

8. Молекулярные механизмы принципов лечения сахарного диабета и перспективные направления лечения.

ТЕМА 11.6. ИЗМЕНЕНИЯ ГОРМОНАЛЬНОГО СТАТУСА И МЕТАБОЛИЗМА ПРИ ГОЛОДАНИИ И ФИЗИЧЕСКОЙ РАБОТЕ

1. В постабсорбтивном периоде и голодании уровень глюкозы в плазме крови падает до нижней границы нормы. Отношение инсулин - глюкагон снижается. В этих условиях возникает состояние, для которого характерно преобладание процессов катаболизма жиров, гликогена и белков на фоне общего снижения скорости метаболизма. Под влиянием контринсулярных гормонов в этот период происходит обмен субстратами между печенью, жировой тканью, мышцами и мозгом. Этот обмен служит двум целям:

Поддержанию концентрации глюкозы в крови за счет глюконеогенеза для обеспечения глюкозозависимых тканей (мозга, эритроцитов);

Мобилизации других «топливных» молекул, в первую очередь жиров, для обеспечения энергией всех других тканей.

Проявление этих изменений позволяет условно выделить три фазы голодания. Вследствие переключения метаболизма на режим мобилизации энергоносителей даже после 5-6 недель голодания концентрация глюкозы в крови составляет не менее 65 мг/дл. Основные изменения при голодании происходят в печени, жировой ткани и мышцах (рис. 11.14).

2. Фазы голодания. Голодание может быть кратковременным - в течение суток (первая фаза), продолжаться в течение недели (вторая фаза) или нескольких недель (третья фаза).

В первую фазу концентрация инсулина в крови снижается примерно в 10-15 раз по сравнению с периодом пищеварения, а концентрация глюкагона и кортизола увеличивается. Запасы гликогена исчерпываются, нарастает скорость мобилизации жиров и скорость глюконеогенеза из аминокислот и глицерола, концентрация глюкозы в крови снижается до нижней границы нормы (60 мг/дл).

Рис. 11.14. Изменения метаболизма основных энергоносителей при голодании:

1 - снижение инсулин-глюкогонового индекса; 2 - мобилизация гликогена; 3, 4 - транспорт ГЛК в мозг и эритроциты; 5 - мобилизация ТАГ; 6 - транспорт ЖК в мышцы; 7 - синтез кетоновых тел; 8 - транспорт ЖК в печени; 9 - транспорт АК в печень; 10 - глюконеогенез из АК; 11 - транспорт лактата в печень; 12 - транспорт глицерола в печень. Пунктиром обозначены процессы, скорость которых снижается

Во вторую фазу продолжается мобилизация жиров, концентрация жирных кислот в крови повышается, увеличивается скорость образования кетоновых тел в печени и, соответственно, их концентрация в крови; ощущается запах ацетона, который выделяется с выдыхаемым воздухом и потом от голодающего человека. Глюконеогенез продолжается за счет распада тканевых белков.

В третью фазу снижается скорость распада белков и скорость глюконеогенеза из аминокислот. Скорость метаболизма замедляется. Азотистый баланс во все фазы голодания отрицательный. Для мозга важным источником энергии, наряду с глюкозой, становятся кетоновые тела.

3. Изменения метаболизма основных энергоносителей при голодании. Обмен углеводов. Запасы гликогена в организме истощаются в течение 24-часового голодания. Таким образом, за счет мобилизации гликогена обеспечивается только кратковременное голодание. Основной процесс, обеспечивающий ткани глюкозой в период голодания, - глюконеогенез. Глюконеогенез начинает ускоряться через 4-6 часов после последнего приема пищи и становится единственным источником глюкозы в период длительного голодания. Основные субстраты глюконеогенеза - аминокислоты, глицерол и лактат.

4. Обмен жиров и кетоновых тел. Основным источником энергии в первые дни голодания становятся жирные кислоты, которые образуются из ТАГ в жировой ткани. В печени ускоряется синтез кетоновых тел. Синтез кетоновых тел начинается в первые дни голодания. Используются кетоновые тела в основном в мышцах. Энергетические потребности мозга частично обеспечиваются также кетоновыми телами. После 3 недель голодания в мышцах снижается скорость окисления кетоновых тел и мышцы почти исключительно используют жирные кислоты. Концентрация кетоновых тел в крови возрастает. Использование кетоновых тел мозгом продолжается, но становится менее активным из-за снижения скорости глюконеогенеза и снижения концентрации глюкозы.

5. Обмен белков. В течение нескольких первых дней голодания быстро распадаются мышечные белки - основной источник субстратов для глюконеогенеза. После нескольких недель голодания скорость глюконеогенеза из аминокислот снижается в основном вследствие снижения потребления глюкозы и использования кетоновых тел в мозге. Снижение скорости глюконеогенеза из аминокислот необходимо для сбережения белков, так как потеря 1/3 всех белков может привести к смерти. Продолжительность голодания зависит от того, как долго могут синтезироваться и использоваться кетоновые тела. Однако для окисления кетоновых тел необходим оксалоацетат и другие компоненты ЦТК. В норме они образуется из глюкозы и аминокислот, а при голодании только из аминокислот.

ТЕМА 11.7. ИЗМЕНЕНИЯ ГОРМОНАЛЬНОГО СТАТУСА И МЕТАБОЛИЗМА ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ

1. Сахарный диабет возникает вследствие относительного или абсолютного дефицита инсулина. В соответствии с классификацией ВОЗ различают две основные формы заболевания: диабет I типа - инсулинзависимый (ИЗСД), и диабет II типа (ИНСД) - инсулиннезависимый.

2. ИЗСД является следствием разрушения β-клеток островков Лангерганса в результате аутоиммунных реакций. Провоцировать возникновение диабета I типа может вирусная инфекция, вызывающая деструкцию β-клеток. К таким вирусам относятся вирусы оспы, краснухи, кори, цитомегаловирус, эпидимического паротита, вирус Коксаки, аденовирус. На долю ИЗСД приходится примерно 25-30% всех случаев диабета. Как правило, разрушение β-клеток происходит медленно и начало заболевания не сопровождается нарушениями метаболизма. Когда погибает 80-95% клеток, возникает абсолютный дефицит инсулина и развиваются тяжелые метаболические нарушения. ИЗСД поражает в большинстве случаев детей, подростков и молодых людей, но может проявиться в любом (начиная с годовалого) возрасте.

3. ИНСД развивается вследствие нарушения превращения проинсулина в инсулин, регуляции секреции инсулина, повышения скорости катаболизма инсулина, повреждения механизмов передачи инсулинового сигнала в клетки-мишени (например, дефекта рецептора инсулина, повреждения внутриклеточных посредников инсулинового сигнала и т.д.), образование антител к рецепторам инсулина, причем концентрация инсулина в крови может быть нормальной или даже повышенной. К факторам, определяющим развитие и клиническое течение болезни, относятся ожирение, неправильный режим питания, малоподвижный образ жизни, стресс. ИНСД поражает людей, как правило, старше 40 лет, развивается постепенно, симптомы выражены умеренно. Острые осложнения бывают редко.

4. Изменения метаболизма при сахарном диабете. При сахарном диабете, как правило, соотношение инсулин - глюкагон снижено. При этом ослабевает стимуляция процессов депонирования гликогена и жиров и усиливается мобилизация запасов энергоносителей. Печень, мышцы и жировая ткань даже после приема пищи функционируют в режиме постабсорбтивного состояния.

5. Симптомы сахарного диабета. Гиперглюкоземия. Для всех форм диабета характерно повышение концентрации глюкозы в крови - гиперглюкоземия, как после приема пищи, так и натощак, а также глюкозурия. После приема пищи концентрация глюкозы может достигать 300-500 мг/дл и сохраняется на высоком уровне в постабсорбтивном периоде, т.е. снижается толерантность к глюкозе.

Снижение толерантности к глюкозе наблюдается и в случаях скрытой (латентной) формы сахарного диабета. В этих случаях у людей отсутствуют жалобы и клинические симптомы, характерные для сахарного диабета, а концентрация глюкозы в крови натощак соответствует верхней границе нормы. Однако использование провокационных проб (например, сахарной нагрузки) выявляет снижение толерантности к глюкозе (рис. 11.15).

Повышение концентрации глюкозы при ИЗСД в плазме крови обусловлено несколькими причинами. При снижении инсулин-глюкагонового индекса усиливаются эффекты контринсулярных гормонов, уменьшается количество белков - переносчиков глюкозы (ГЛЮТ-4) на мембранах инсулинзависимых клеток (жировой ткани и мышц). Следовательно, снижается потребление глюкозы этими клетками. В мышцах и печени глюкоза не депонируется в виде гликогена, в жировой ткани уменьшается скорость синтеза и депонирования жиров. Кроме того, действие конринсулярных гормонов, в первую очередь глюкагона, активирует глюконеогенез из аминокислот, глицерола и лактата. Повышение уровня глюкозы в крови при сахарном диабете выше концентрационного почечного порога, равного 180 мг/дл, становится причиной выделения глюкозы с мочой.

Кетонемия является характерным признаком сахарного диабета. При низком соотношении инсулин - глюкагон жиры не депонируются, ускоряется их катаболизм, так как гормончувствительная липаза в жировой ткани находится в фосфорилированной активной форме. Концентрация неэтерифицированных жирных кислот в крови повышается. Печень захватывает жирные кислоты и окисляет их до ацетил-КоА, который в свою очередь

Рис. 11.15. Изменение толерантности к глюкозе у больных скрытой формой сахарного диабета.

Определение толерантности к глюкозе используют для диагностики сахарного диабета. Обследуемый принимает раствор глюкозы из расчета 1 г на 1 кг массы тела (сахарная нагрузка). Концентрацию глюкозы в крови измеряют в течение 2-3 часов с интервалами в 30 минут. 1 - у здорового человека, 2 - у больного сахарным диабетом

превращается в β-гидроксимасляную и ацетоуксусную кислоты, в результате чего в крови повышается концентрация кетоновых тел - кетонемия. В тканях ацетоацетат частично декарбоксируется до ацетона, запах которого исходит от больных сахарным диабетом и ощущается даже на расстоянии. Увеличение концентрации кетоновых тел в крови (выше 20 мг/дл, иногда до 100 мг/дл) приводит к кетонурии. Накопление кетоновых тел снижает буферную емкость крови и вызывает ацидоз (кетоацидоз).

Гиперлипопротеинемия. Пищевые жиры не депонируются в жировой ткани вследствие ослабления процессов запасания и низкой активности ЛП-липазы, а поступают в печень, где превращаются в триацилглицеролы, которые транспортируются из печени в составе ЛПОНП.

Азотемия. При диабете дефицит инсулина приводит к снижению скорости синтеза и усилению распада белков в организме. Это вызывает повышение концентрации аминокислот в крови. Аминокислоты поступают в печень и дезаминируются. Безазотистые остатки гликогенных аминокислот включаются в глюконеогенез, что еще более усиливает гиперглюкоземию. Образующийся при этом аммиак вступает в орнитиновый цикл, что приводит к увеличению концентрации мочевины в крови и соответственно в моче - азотемии и азотурии.

Полиурия. Для выведения большого количества глюкозы, кетоновых тел и мочевины требуется большой объем жидкости, в результате чего может наступить обезвоживание организма. Это объясняется особенностями концентрационной способности почек. Например, выделение мочи у больных возрастает в несколько раз и в некоторых случаях достигает 8-9 л в сутки, но чаще не превышает 3-4 л. Этот симптом называется полиурией. Потеря воды вызывает постоянную жажду и увеличение потребления воды - полидипсию.

6. Острые осложнения сахарного диабета. Механизмы развития диабетической комы. Нарушения обмена углеводов, жиров и белков при сахарном диабете могут приводить к развитию коматозных состояний (острые осложнения). Диабетическая кома проявляется как резкое нарушение всех функций организма, сопровождающееся потерей сознания. Основными предшественниками диабетической комы являются ацидоз и дегидратация тканей (рис. 11.16).

При декомпенсации диабета развивается нарушение водно-электролитного обмена. Причиной этого является гиперглюкоземия, сопровождающаяся повышением осмотического давления в сосудистом русле. Для сохранения осмолярности начинается компенсаторное перемещение жидкости из клеток и внеклеточного пространства в сосудистое русло. Это ведет к потере тканями воды и электролитов, прежде всего ионов Na+, K+, Cl - , HCO 3 - . В результате развиваются тяжелая клеточная дегидратация и дефицит внутриклеточных ионов (прежде всего К +), сопровождающаяся общей дегидратацией. Это приводит к снижению периферического кровообращения, уменьшению мозгового и почечного кровотока и гипоксии. Диабетическая кома развивается медленно, в течение нескольких дней, но иногда может

Рис. 11.16. Изменения метаболизма при сахарном диабете и причины диабетической комы

возникнуть и в течение нескольких часов. Первыми признаками могут быть тошнота, рвота, заторможенность. Артериальное давление у больных снижено.

Коматозные состояния при сахарном диабете могут проявляться в трех основных формах: кетоацидотической, гиперосмолярной и лактоацидотической.

Для кетоацидотической комы характерны выраженный дефицит инсулина, кетоацидоз, полиурия, полидипсия. Гиперглюкоземия (20-30 ммоль/л), обусловленная инсулиновой недостаточностью, сопровождается большими потерями жидкости и электролитов, дегидратацией и гиперосмолярностью плазмы. Общая концентрация кетоновых тел достигает 100 мг/дл и выше.

При гиперосмолярной коме наблюдается чрезвычайно высокие уровни глюкозы в плазме крови, полиурия, полидипсия, всегда проявляется тяжелая дегидратация. Предполагают, что у большинства больных гиперглюкоземия обусловлена сопутствующим нарушением функции почек. Кетоновые тела в сыворотке крови обычно не определяются.

При лактоацидотической коме преобладающими являются гипотония, снижение периферического кровообращения, гипоксия тканей, приводящая к смещению метаболизма в сторону анаэробного гликолиза, что обусловливает повышение концентрации молочной кислоты в крови (лактоацидоз).

7. Поздние осложнения сахарного диабета являются следствием длительной гиперглюкоземии и часто приводят к ранней инвалидизации больных. Гиперглюкоземия приводит к повреждению кровеносных сосудов и нарушению функций различных тканей и органов. Одним из основных механизмов повреждения тканей при сахарном диабете является глюкозилирование белков и связанное с этим нарушение функции клеток тканей, изменение реологических свойств крови и гемодинамики (текучесть, вязкость).

Некоторые соединения в норме содержат углеводные компоненты (гликопротеины, протеогликаны, гликолипиды). Синтез этих соединений происходит в результате ферментативных реакций (ферментативное глюкозилирование). Однако в организме человека может происходить и неферментативное взаимодействие альдегидной группы глюкозы со свободными аминогруппами белков (неферментативное глюкозилирование). В тканях здоровых людей этот процесс протекает медленно, а при гиперглюкоземии ускоряется.

Одним из первых признаков диабета является увеличение в 2-3 раза глюкозилированного гемоглобина. На протяжении всего срока существования эритроцитов глюкоза свободно проникает через его мембрану и без участия ферментов необратимо связывается с гемоглобином, преимущественно β-цепями. При этом образуется глюкозилированная форма гемоглобина HbA 1c . Эта форма гемоглобина в небольшом количестве имеется и у здоровых людей. В условиях хронической гиперглюкоземии процент HbA 1c по отношению к общему количеству гемоглобина увеличивается.

Степень глюкозилирования белков зависит от скорости их обновления. В медленно обменивающихся белках накапливается больше изменений. К медленно обменивающимся белкам относятся белки межклеточного

матрикса, базальных мембран, хрусталика глаза (кристаллины). Утолщение базальных мембран - один из ранних и постоянных признаков сахарного диабета, проявляющихся в форме диабетических ангиопатий.

Изменения, проявляющиеся в снижении эластичности артерий, поражении крупных и средних сосудов мозга, сердца, нижних конечностей, называются диабетическими макроангиопатиями. Они развиваются вследствие глюкозилирования белков межклеточного матрикса - коллагена и эластина, что приводит к снижению эластичности сосудов и нарушению кровообращения.

Результат повреждения капилляров и мелких сосудов - микроангиопатии проявляются в форме нефро- и ретинопатии. Причиной некоторых поздних осложнений сахарного диабета (катаракты, ретинопатии) может быть повышение скорости превращения глюкозы в сорбитол. Сорбитол не используется в других метаболических путях, а скорость его диффузии из клеток невелика. У больных сахарным диабетом сорбитол накапливается в сетчатке и хрусталике глаза, клетках клубочков почек, шванновских клетках, в эндотелии. Сорбитол в высоких концентрациях токсичен для клеток. Его накопление в нейронах приводит к увеличению осмотического давления, набуханию клеток и отеку тканей. Помутнение хрусталика, или катаракта, может развиться как вследствие вызванного накоплением сорбитола набухания хрусталика и нарушения упорядоченной структуры кристаллинов, так и вследствие глюкозилирования кристаллинов, которые образуют многомолекулярные агрегаты, увеличивающие преломляющую способность хрусталика.

ЗАДАНИЯ ДЛЯ ВНЕАУДИТОРНОЙ РАБОТЫ

1. Рассмотрите рис. 11.14, изобразите схемы процессов, которые ускоряются в печени и других тканях при наступлении постабсорбтивного периода, выпишите названия метаболических путей и соответствующие регуляторные ферменты.

2. Проанализируйте изменения метаболизма, представленные на рис. 11.10 и 11.11 и сравните их с изменениями, изображенными на рис. 11.14. Для этого:

а) назовите процессы, которые активируются и ингибируются при длительном голодании;

б) выберите и напишите схемы процессов, за счет которых поддерживается концентрация глюкозы в крови при длительном голодании;

в) для каждого выбранного процесса укажите ключевые ферменты и гор-

моны, под влиянием которых происходит их активация;

г) выберите и напишите схемы процессов, за счет которых осуществляет-

ся энергообеспечение мышц при длительном голодании.

3. Изучите схему изменений метаболизма при сахарном диабете (рис. 11.16).Объяснитепричинывозникновениягиперглюкоземии.Выпишите названия метаболических путей, которые ускоряются в этих условиях.

4. Объясните причины и механизмы возникновения кетоацидоза при сахарном диабете и изобразите соответствующую схему.

5. Сравните изменения гормонального статуса и метаболизма при сахарном диабете и голодании (рис. 11.14 и 11.16). Объясните, почему на фоне гиперглюкоземии при сахарном диабете происходит катаболизм жиров и белков.

6. Перечислите основные симптомы сахарного диабета. Обоснуйте справедливость выражения: «сахарный диабет - это голод среди изобилия». Для этого:

а) назовите проявления сахарного диабета, сходные с изменениями обмена веществ при голодании;

б) объясните причины возникновения этих изменений;

в) назовите основные различия в обмене веществ при сахарном диабете и голодании.

7. Продолжите заполнение таблицы поздних осложнений сахарного диабета (табл. 11.2):

Таблица 11.2. Поздние осложнения сахарного диабета

ЗАДАНИЯ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ

1. Выберите правильный ответ.

При голодании:

A. Ацетил-КоА-карбоксилаза фосфорилирована и активна Б. Гормон-чувствительная ТАГ-липаза неактивна

B. ЛП-липаза в жировой ткани активна

Г. Пируваткиназа в печени фосфорилирована и активна Д. сАМР-зависимая протеинкиназа в адипоцитах активна

2. Выберите правильные ответы. При трехдневном голодании:

A. Инсулин-глюкагоновый индекс снижен

Б. Скорость глюконеогенеза из аминокислот увеличивается

B. Скорость синтеза ТАГ в печени снижается Г. Скорость β-окисления в печени снижается

Д. Концентрация кетоновых тел в крови выше нормы

3. Выберите правильные ответы.

Увеличение скорости синтеза кетоновых тел при голодании является следствием:

A. Снижения уровня глюкагона

Б. Снижения образования Ацетил-КоА в печени

B. Повышения концентрации жирных кислот в плазме крови Г. Снижения скорости β-окисления в печени

Д. Снижения активности гормон-чувствительной ТАГ-липазы в адипоцитах

4. Выберите правильные ответы.

При сахарном диабете в печени происходит:

A. Ускорение синтеза гликогена

Б. Увеличение скорости глюконеогенеза

B. Снижение скорости синтеза жиров

Г. Увеличение скорости синтеза ацетоацетата

Д. Повышение активности ацетил-КоА-карбоксилазы

5. Установите соответствие:

A. Высокий уровень инсулина Б. Алкалоз

B. Гипоглюкоземия

Г. Высокий уровень кортизола

Д. Аутоиммунное повреждение β-клеток

1. Только при сахарном диабете

2. Только при голодании

3. Только при стероидном диабете

6. Выберите правильные ответы.

При ИЗСД у больных наиболее часто обнаруживается:

A. Гиперглюкоземия

Б. Высокая скорость катаболизма инсулина

B. Концентрация инсулина в крови в норме или выше нормы Г. Антитела к β-клеткам поджелудочной железы

Д. Микроангиопатии

7. Установите соответствие:

A. Макроангиопатии Б. Катаракта

B. Микроангиопатии Г. Нефропатия

Д. Нейропатии

1. Активация сорбитольного пути в шванновских клетках

2. Глюкозилирование кристаллинов

3. Утолщение базальных мембран клубочков почек

ЭТАЛОНЫ ОТВЕТОВ К «ЗАДАНИЯМ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ»

2. А, Б, В, Д

4. Б, В, Г

5. 1-Д, 2-В, 3-Г

6. А, Г, Д

7. 1-Д, 2-Б, 3-Г

ОСНОВНЫЕ ТЕРМИНЫ И ПОНЯТИЯ

1. Голодание

2. Фазы голодания

3. Сахарный диабет

6. Гиперглюкоземия - глюкозурия

7. Кетонемия - кетонурия

8. Азотемия - азотурия

9. Поздние осложнения сахарного диабета

10. Диабетическая кома

11. Кетоацидотическая кома

12. Гиперосмолярная кома

13. Лактоацидотическая кома

14. Микроангиопатии

15. Макроангиопатии

16. Нейропатии

17. Нефропатия

ЗАДАНИЯ ДЛЯ АУДИТОРНОЙ РАБОТЫ

Решите задачи

1. Туристы не рассчитали запасы продовольствия и пока не добрались до первого населенного пункта вынуждены были голодать в течение 2 суток. Какие изменения в обмене веществ произойдут у этих туристов? Для объяснения:

а) укажите, как изменится концентрация глюкозы в крови у туристов к концу 2-го дня голодания;

б) напишите схемы процессов, за счет активации которых поддерживается нормальная концентрация глюкозы в первые сутки голодания;

в) назовите гормоны, которые регулируют уровень глюкозы в этот период;

г) представьте в виде схемы механизм действия этих гормонов;

д) укажите регуляторные реакции этих путей и способы их активации.

2. Биохимические исследования крови и мочи больного сахарным диабетом I типа показали:

Как изменятся эти показатели при однократном введении больному средней суточной дозы инсулина? В результате активации каких процессов произойдут эти изменения?

3. На прием к терапевту пришел пациент с жалобами на прогрессирующую слабость, сонливость, головокружение. Симптомы усиливались при голодании, что позволило врачу предположить наличие у больного гипоглюкоземии. Анализ крови подтвердил предположение (уровень глюкозы менее 2,5 ммоль/л) и показал к тому же сильно повышенный уровень С-пептида (более 800 пмоль/л). Пациент не страдает СД и не принимает сахаропонижающих препаратов. Наличие какого заболевания можно предположить? При ответе на вопрос:

а) назовите стимулы, влияющие на секрецию инсулина;

б) опишите влияние инсулина на углеводный и жировой обмен в печени, жировой ткани и мышцах;

в) объясните, чем опасна гипоглюкоземия и какие процессы в организме в норме предотвращают развитие гипоглюкоземии даже при голодании;

г) назовите заболевание и предположите метод лечения.

4. Пациент N обратился с жалобами на постоянное чувство голода, жажду, быструю утомляемость и усталость. Определение концентрации глюкозы натощак показало 130 мг/дл. Какие дополнительные исследования для установления диагноза необходимо провести в этом случае? Какие результаты можно прогнозировать в случае обнаружения у обследуемого диабета II типа?

5. Пациент с диагнозом ИЗСД длительное время не получал инъекций инсулина. После обращения больного к врачу и тщательного обследования назначена инсулиновая терапия. Через 2 месяца определение концентрации глюкозы в крови натощак показало 85 мг/дл, уровень глюкозилированного гемоглобина составил 14% общего уровня гемоглобина (норма 5,8-7,2%).

Каковы возможные причины высокой концентрации глюкозилированного гемоглобина у данного больного, несмотря на проводимое лечение? Приведите примеры глюкозилирования других белков. Объясните, к каким осложнениям это может привести.

6. Пациент 39 лет поступил с жалобами на сильную жажду, быструю утомляемость. Потеря веса за последние 5 недель составила 4 кг, несмотря на хороший аппетит и нормальную физическую нагрузку. Анализ крови показал, что концентрация глюкозы спустя 2 часа после приема пищи равна 242 мг/дл. Какое заболевание можно предположить у данного пациента? Что является причиной жажды? Как объяснить быструю утомляемость пациента?

Модульная единица 3 РЕГУЛЯЦИЯ ВОДНО-СОЛЕВОГО ОБМЕНА. РОЛЬ ВАЗОПРЕССИНА, АЛЬДОСТЕРОНА И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВОЙ СИСТЕМЫ. РЕГУЛЯЦИЯ ОБМЕНА СА 2 + И ФОСФАТОВ

Цели изучения Уметь:

1. Анализировать изменения метаболизма, возникающие при некоторых нарушениях водно-солевого обмена (гиперальдостеронизм, почечная гипертония).

2. Интерпретировать молекулярные механизмы нарушений синтеза и секреции гормонов, обеспечивающих регуляцию обмена кальция.

Знать:

1. Характеристики основных гормонов ВСО и этапы его регуляции.

2. Основные функции кальция в организме.

3. Механизмы гормональной регуляции обмена ионов кальция и фосфатов.

4. Проявления некоторых нарушений синтеза и секреции гормонов, регулирующих обмен кальция и фосфатов (гипо- и гиперпаратиреоидизм, рахит).

ТЕМА 11.8. РЕГУЛЯЦИЯ ВОДНО-СОЛЕВОГО ОБМЕНА

1. Основными параметрами водно-солевого гомеостаза являются осмотическое давление, рН и объем внутриклеточной и внеклеточной жидкости. Изменение этих параметров может привести к изменению кровяного давления, ацидозу или алкалозу, дегидратации и отекам. Основными гормонами, участвующими в регуляции водно-солевого баланса, являются антидиуретический гормон (АДГ), альдостерон и предсердный натриуретический фактор (ПНФ).

2. Антидиуретический гормон (АДГ), или вазопрессин, - пептид, содержащий девять аминокислот, соединенных одним дисульфидным мостиком. Синтезируется в виде прогормона в гипоталамусе, затем переносится в нервные окончания задней доли гипофиза, из которых секретируется в кровоток при соответствующей стимуляции. Перемещение по аксону связано со специфическим белком-переносчиком (нейрофизином) (рис. 11.17).

Стимулом, вызывающим секрецию АДГ, служит повышение концентрации ионов натрия и увеличение осмотического давления внеклеточной жидкости.

Наиболее важные клетки-мишени для АДГ - клетки дистальных канальцев и собирательные трубочки почек. Клетки этих протоков относительно непроницаемы для воды, и в отсутствие АДГ моча не концентрируется и может выделяться в количествах, превышающих 20 л в сутки (норма 1-1,5 л в сутки).

Рис. 11.17. Секреция и механизм действия антидиуретического гормона:

А: 1 - супраоптический нейрон; 2 - паравентрикулярный нейрон; 3 - передняя доля гипофиза; 4 - задняя доля гипофиза; 5 - АДГ-нейрофизин; Б: 1 - АДГ связывается с мембранным рецептором V 2 , вызывая активацию аденилатциклазы (АЦ) и, как следствие, образование цАМФ; 2 - цАМФ активирует протеинкиназу, фосфорилирующую белки; 3 - фосфорилированные белки индуцируют транскрипцию гена белка аквапорина; 4 - аквапорин встраивается в мембрану клетки почечного канальца

Для АДГ существует два типа рецепторов - V 1 и V 2 . Рецептор V 2 обнаружен только на поверхности эпителиальных клеток почек. Связывание АДГ с V 2 сопряжено с аденилатциклазной системой и стимулирует активацию протеинкиназы (ПКА), которая фосфорилирует белки, стимулирующие экспрессию гена мембранного белка - аквапорина-2. Аквапорин-2 перемещается к апикальной мембране, встраивается в нее и образует водные каналы, через которые молекулы воды свободно диффундируют в клетки

почечных канальцев, а затем поступают в интерстициальное пространство. В результате происходит реабсорбция воды из почечных канальцев (см. рис. 11.17). Рецепторы типа V локализованы в мембранах гладких мышц. Взаимодействие АДГ с рецептором V 1 приводит к активации фосфолипазы С, в результате чего происходит высвобождение Са 2 + из эндоплазматического ретикулума и сокращение гладкомышечного слоя сосудов.

3. Несахарный диабет. Дефицит АДГ, вызванный дисфункцией задней доли гипофиза, а также нарушением в системе передачи гормонального сигнала, может приводить к развитию несахарного диабета. Основным проявлением несахарного диабета является полиурия, т.е. выделение большого количества мочи низкой плотности.

4. Альдостерон - наиболее активный минералокортикостероид - синтезируется клетками клубочковой зоны коры надпочечников из холестерола. Синтез и секреция альдостерона стимулируется при низкой концентрации Na+, высокой концентрации К+ и ренин-ангиотензиновой системой. Гормон проникает внутрь клеток почечных канальцев, взаимодействует со специфическим рецептором, цитоплазматическим или ядерным (рис. 11.18), и индуцирует синтез белков, которые обеспечивают реабсорбцию ионов натрия и экскрецию ионов калия.

Кроме того, белки, синтез которых индуцируется альдостероном, увеличивают количество насосов Na+, K+ - АТФазы, а также служат ферментами ЦТК, генерирующего молекулы АТФ для активного транспорта ионов. Суммарным результатом действия альдостерона является задержка NaCl в организме.

5. Главную роль в регуляции водно-солевого баланса, а значит, регуляции объема крови и артериального давления служит система ренин-ангиотензинальдостерон (рис. 11.19).

Протеолитический фермент ренин синтезируется юкстагломерулярными клетками почечных афферентных артериол. Уменьшение кровяного давления в приносящих артериолах, потеря жидкости или крови, снижение концентрации NaCl стимулируют высвобождение ренина. Образующийся в печени белок ангиотензиноген гидролизуется ренином с образованием ангиотензина I, который в свою очередь служит субстратом для АПФ (ангиотензин-превращающего фермента карбоксидипентидилпептидазы). От ангиотензина I отщепляется дипептид с образованием ангиотензина II. Через инозитолфосфатную систему ангиотензин II стимулирует синтез и секрецию альдостерона. Являясь также мощным сосудосуживающим веществом, ангиотензин II вызывает сокращение гладкомышечных клеток кровеносных сосудов, соответственно повышение кровяного давления и, кроме этого, вызывает жажду.

6. Система ренин-ангиотензин-альдостерон обеспечивает восстановление объема крови, который может уменьшиться в результате кровотечения, обильной рвоты, диареи, потения - состояний, являющихся сигналом для

Рис. 11.18. Механизм действия альдостерона.

Альдостерон, взаимодействуя с внутриклеточными рецепторами, стимулирует синтез белков. Эти белки могут быть:

1 - компонентами натриевых каналов и увеличивать реабсорбцию Na + из мочи;

2 - ферментами ЦТК, активность которых обеспечивает продукцию АТР; 3 - Na+, K+ - АТФазой, насосом, который поддерживает низкую внутриклеточную концентрацию ионов натрия и высокую концентрацию ионов калия

высвобождения ренина. Этому способствует также снижение импульсации от барорецепторов предсердий и артерий в результате уменьшения внутрисосудистого объема жидкости. В результате увеличивается образование ангиотензина II и соответственно повышается в крови концентрация альдостерона, вызывая задержку ионов натрия. Это служит сигналом для осморецепторов гипоталамуса и секреции из нервных окончаний передней доли гипофиза АДГ, который стимулирует реабсорбцию воды из собирательных трубочек. Ангиотензин II, оказывая сильное сосудосуживающее действие, повышает артериальное давление, а также усиливает жажду. Поступающая с питьем вода в большей мере, чем это происходит в норме, задерживается в организме.

Рис. 11.19. Система ренин-ангиотензин-альдостерон.

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент (другое название карбоксипептидилдипептидаза)

Уменьшение объема жидкости и снижение артериального давления активируют систему ренин-ангиотензин-альдостерон;

Ангиотензин II вызывает кратковременное сужение сосудов и повышение кровяного давления;

Альдостерон стимулирует задержку натрия, вследствие чего происходит высвобождение вазопрессина и усиливается реабсорбция воды;

Ангиотензин II вызывает также чувство жажды, что способствует увеличению жидкости в организме

Увеличение объема жидкости и повышение кровяного давления приводит к устранению стимула, который вызвал активацию ренин-ангиотензиновой системы и секрецию альдостерона и, как результат, приводит к восстановлению объема крови.

7. Снижение перфузионного давления в почечных клубочках может наступить и вследствие сужения (стеноза) почечной артерии или нефросклероза. В этом случае также включается вся ренин-ангиотензиновая система. Но поскольку исходные объем и давление крови при этом нормальные, включение системы приводит к повышению кровяного давления сверх нормы и развитию так называемой почечной гипертонии.

8. Гиперальдостеронизм - это заболевание, вызванное гиперсекрецией альдостерона надпочечниками. Причиной первичного гиперальдостеронизма (синдром Кона) является аденома надпочечников или диффузная гипертрофия клеток клубочковой зоны, вырабатывающих альдостерон. При первичном гиперальдостеронизме избыток альдостерона усиливает реабсорбцию натрия в почечных канальцах. Повышение концентрации Na+ в плазме служит стимулом к секреции антидиуретического гормона и задержке воды почками. Кроме того, усиливается выведение ионов калия, магния и протонов. В результате развивается гипернатриемия, вызывающая, в частности, гипертонию, гиперволемию и отеки; гипокалиемия, ведущая к мышечной слабости, а также дефицит магния и метаболический алкалоз. Причиной вторичного гиперальдостеронизма является повышенный уровень ренина и анигиотензина II, это стимулирует кору надпочечников и приводит к избыточному синтезу альдостерона. Клинические симптомы менее выражены, чем при первичном альдостеронизме. Одновременное определение концентрации альдостерона и активности ренина в плазме позволяет окончательно дифференцировать первичный (активность ренина в плазме снижена) и вторичный (активность ренина в плазме повышена) гиперальдостеронизм.

9. Предсердный натриуретический фактор (ПНФ) - пептид, который синтезируется и хранится в виде прогормона в кардиоцитах. Основной фактор, регулирующий секрецию ПНФ, - увеличение артериального давления. Основные клетки-мишени ПНФ - почки, надпочечники, периферические артерии. Рецептор ПНФ плазматической мембраны является каталитическим рецептором, обладающим активностью гуанилатциклазы. В результате

Рис. 11.20. Эффекты действия ПНФ:

1 - ингибирует выделение ренина; 2 - ингибирует секрецию альдостерона; 3 - ингибирует секрецию АДГ; 4 - вызывает релаксацию сосудов

связывания ПНФ с рецептором гуанилатциклазная активность рецептора возрастает и происходит образование из ГТФ циклического ГМФ. В результате действия ПНФ ингибируется образование и секреция ренина и альдостерона. Суммарным эффектом действия ПНФ является увеличение экскреции Na+ и воды и понижение кровяного давления (рис. 11.20).

ПНФ обычно рассматривают как физиологический антагонист ангиотензина II, так как он вызывает расширение сосудов и потерю соли и воды.

ТЕМА 11.9. РЕГУЛЯЦИЯ ОБМЕНА КАЛЬЦИЯ И ФОСФАТОВ. СТРОЕНИЕ, СИНТЕЗ И МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ПАРАТГОРМОНА, КАЛЬЦИТРИОЛА И КАЛЬЦИТОНИНА

1. В организме взрослого человека содержится -1,2 кг кальция. Основной фонд кальция в организме - кальций костей (99% всего кальция в организме). Другой фонд - ионы кальция, растворенные в жидкостях или соединенные с белками жидкостей и тканей. Концентрация кальция внутри клеток зависит от его концентрации во внеклеточной жидкости. Концентрация Са 2 + в крови здоровых людей составляет 2,12-2,6 ммоль/л (9-11 мг/дл), во внутриклеточной жидкости - в тысячи раз меньше.

Кальций служит основным минеральным структурным компонентом костной ткани. Ионы кальция участвуют в мышечном сокращении, повышают проницаемость мембраны клеток для ионов калия, влияют на натриевую проводимость клеток, на работу ионных насосов, способствуют секреции гормонов, участвуют в каскадном механизме свертывания крови, служат важнейшими посредниками во внутриклеточной передаче сигналов.

Концентрация Са 2 + в плазме регулируется с высокой точностью: изменение ее всего на 1% приводит в действие гомеостатические механизмы, восстанавливающие равновесие. Основными регуляторами обмена Са 2+ в крови являются паратгормон, кальцитриол и кальцитонин.

2. Паратгормон синтезируется паращитовидными железами в виде препрогормона, который затем превращается в зрелый гормон путем частичного протеолиза. ПТГ секретируется в ответ на снижение концентрации кальция в крови. Основными органами-мишенями для гормона являются кости и почки (рис. 11.21).

Гормон инициирует каскад событий, связанный с аденилатциклазой остеобластов, которые стимулируют метаболическую активность остеокластов. Происходит мобилизация Са 2+ из кости и поступление фосфатов в кровь, а в дистальных канальцах почек стимулируется реабсорбция Са 2+ и уменьшается реабсорбция фосфатов, в результате чего восстанавливается нормальный уровень ионов кальция во внеклеточной жидкости.

3. Кальцитриол, как и другие стероидные гормоны, синтезируется из холестерола. Непосредственным предшественником кальциферола является холекальциферол (витамин D 3). Небольшое количество витамина D 3 содержится

Рис. 11.21 Эффекты действия ПТГ:

1 - ПТГ стимулирует мобилизацию кальция из кости; 2 - ПТГ стимулирует реабсорбцию ионов кальция в дистальных канальцах почек; 3 - ПТГ активирует образование 1,25(OH) 2 D 3 в почках, что приводит к стимуляции всасывания Са 2 + в кишечнике

в продуктах питания, но большая часть витамина, используемого в синтезе кальцитриола, образуется в коже из 7-дегидрохолестерола в ходе неферментативной реакции под действием ультрафиолетового света. Образование кальцитриола из витамина D 3 начинается в печени и заканчивается в почках (рис. 11.22).

В печени холекальциферол гидроксилируется по 25-му атому углерода с образованием 25-гидроксихолекальциферола. Гидроксилирование, протекающее в почках под действием фермента 1о-гидроксилазы, является скорость лимитирующей стадией и приводит к образованию кальцитриола 1,25(OH) 2 D 3 - активной формы витамина D 3 . Фермент этой реакции активируется низкой концентрацией в крови ионов Са 2 + и паратгормоном. Увеличение концентрации кальцитриола, напротив, тормозит синтез 1о-гидроксилазы почек, ингибируя образование гормона. Транспортируясь по крови в комплексе с белком-переносчиком, кальцитриол связывается с внутриклеточным рецептором, взаимодействует с хроматином и изменяет скорость трансляции. В результате в клетках-мишенях синтезируются белки, обеспечивающие всасывание кальция и фосфатов в энтероциты.

4. Кальцитонин - полипептид, состоящий из 32 аминокислотных остатков с одной дисульфидной связью. Гормон секретируется парафолликулярными

Рис. 11.22 Схема синтеза кальцитриола:

1 - холестерол является предшественником кальцитриола; 2 - в коже 7-дегидрохолестерол неферментативно под действием УФ-облучения превращается в холекальциферол; 3 - в печени 25-гидроксилаза превращает холекальциферол в кальцидиол; 4 - в почках образование кальцитриола катализируется 1о-гидроксилазой

К-клетками щитовидной железы или С-клетками паращитовидной железы в виде высокомолекулярного белка-предшественника. Секреция кальцитонина возрастает при увеличении концентрации Са 2 + и уменьшается при понижении концентрации Са 2 + в крови. Кальцитонин ингибирует высвобождение Са 2 + из кости и стимулирует его экскрецию почками с мочой.

5. Гипокальциемия и гиперкальциемия, когда концентрация кальция в плазме крови ниже или выше нормы, свидетельствует о патологии. Изменение уровня кальция в крови влияет на концентрацию кальция внутри клеток, что приводит к изменению порога возбудимости нервных и мышечных клеток, нарушению функционирования кальциевого насоса, снижению активности ферментов и нарушению гормональной регуляции метаболизма. При гипокальциемии наблюдаются гиперрефлексы, судороги, спазмы гортани. При гиперкальциемии наблюдается снижение нервно-мышечной возбудимости, может наступить глубокое расстройство нервных функций, психозы, ступор, кома.

6. Гиперпаратиреоз. Избыточная секреция паратгормона, возникающая в результате опухоли околощитовидной железы, диффузной гиперплазии желез, карциномы паращитовидной железы (первичный гиперпаратиреоз), приводит к повышению мобилизации кальция и фосфатов из кости, усилению реабсорбции кальция и выведению фосфатов в почках. Вследствие этого возникает гиперкальциемия, которая может приводить к снижению нервно-мышечной возбудимости и мышечной гипотонии. У больных появляется общая и мышечная слабость, быстрая утомляемость и боли в отдельных группах мышц, увеличивается риск переломов позвоночника, бедренных костей и костей предплечья. Увеличение концентрации фосфата и ионов кальция в почечных канальцах может служить причиной образования в почках камней и приводит к гиперфосфатурии и гипофосфатемии.

7. Гипопаратиреоз. Основным симптомом гипопаратироза, обусловленного недостаточностью паращитовидных желез, является гипокальциемия. Понижение концентрации ионов кальция в крови может вызвать неврологические, офтальмологические и сердечно-сосудистые нарушения, а также поражения соединительной ткани. У больного гипопаратиреозом отмечается повышение нервно-мышечной проводимости, приступы тонических судорог, судороги дыхательных мышц и диафрагмы, ларингоспазм.

8. Рахит - заболевание детского возраста, связанное с недостаточной минерализацией костной ткани. Нарушение минерализации кости является следствием дефицита кальция и может быть обусловлено следующими причинами: недостатком витамина D 3 в пищевом рационе, нарушением всасывания витамина D 3 в тонком кишечнике, снижением синтеза предшественников кальцитриола из-за недостаточного времени пребывания на солнце, дефектом Ια-гидроксилазы, дефектом рецепторов кальцитриола в клетках-мишенях. Все это вызывает снижение всасывания кальция в кишечнике и снижение его концентрации в крови, стимуляцию секреции паратгормона и вследствие

этого - мобилизацию ионов кальция из кости. При рахите поражаются кости черепа, грудная клетка вместе с грудиной выступает вперед, деформируются трубчатые кости и суставы рук и ног, увеличивается и выпячивается живот. Основным способом предупреждения рахита является правильное питание и достаточная инсоляция.

ЗАДАНИЯ ДЛЯ ВНЕАУДИТОРНОЙ РАБОТЫ

Решите задачи

1. Изучите механизмы регуляция поддержания водного баланса, запомните стимулы, вызывающие секрецию гормонов и особенности механизма их действия (рис. 11.19). Изобразите в виде схемы последовательность событий при восстановлении водно-солевого равновесия после приема соленой пищи.

2. У мужчины 23 лет при проведении хирургической операции по удалению опухоли из верхнего отдела передней доли гипофиза был затронут перешеек задней доли гипофиза. В послеоперационный период у пациента развилась полиурия. Как можно объяснить появление этого симптома у данного пациента? Для обоснования ответа:

а) назовите гормоны, синтезируемые в гипоталамусе и секретируемые из задней доли гипофиза;

б) нарисуйте схему передачи сигнала этого гормона на клетки-мишени;

в) назовите эффекты этого гормона.

3. Вспомните схему синтеза стероидных гормонов (рис. 11.8) и выпишите в тетрадь последовательность этапов синтеза альдостерона.

4. Составьте свою схему, иллюстрирующую эффекты альдостерона и механизм его действия.

5. Изучите схему регуляции синтеза и секреции альдостерона с участием системы ренин-ангиотензин (рис. 11.19) и подберите недостающие компоненты, обозначенные на схеме (рис. 11.23) цифрами.

6. Составьте свою схему, объясняющую основные результаты действия ПНФ (рис. 11.20) и ответьте на вопрос, на чем основан гипотензивный эффект

7. Заполните табл. 11.3.

Таблица 11.3. Характеристика гормонов, регулирующих водно-солевой обмен

Рис. 11.23. Схема регуляции водно-солевого гомеостаза

8. Заполните табл. 11.4.

Таблица 11.4. Характеристика гормонов, регулирующих обмен кальция и фосфатов

9. Используя схему рис. 11.22, укажите все возможные причины рахита и представьте схему механизма передачи сигнала кальцитриола на клеткимишени.

10. При гиповитаминозе D 3 нарушается процесс минерализации костей, уменьшается содержание в них кальция и фосфатов; концентрация Са 2 + в крови сохраняется в пределах нормы или несколько снижается. Составьте схему поддержания гомеостаза Са 2 + при гиповитаминозе D 3 и определите:

а) за счет каких источников поддерживается нормальная концентрация Са 2 + в крови в этом случае;

б) как изменится концентрация в крови кальцитонина и паратгормона.

11. Увеличение выведения кальция с мочой может быть причиной образования почечных камней, состоящих преимущественно из оксалата кальция. Назовите причины, по которым может увеличиваться выведение Са 2 .

ЗАДАНИЯ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ

1. Выберите правильный ответ.

В ответ на повышение осмотического давления возрастает синтез и секреция гормона:

A. Альдостерона Б. Кортизола

B. Вазопрессина Г. Адреналина Д. Глюкагона

2. Установите соответствие.

Место синтеза:

A. Печень Б. Почки

B. Гипоталамус Г. Надпочечники

Д. Поджелудочная железа

Метаболиты:

1. Вазопрессин

2. Альдостерон

3. Установите соответствие:

A. Стимул для синтеза и секреции - образование ангиотензина II Б. Стимул для секреции - повышение концентрации ионов натрия

B. Органы-мишени - периферические артерии

Г. Гиперпродукция гормона приводит к полиурии Д. Место синтеза - печень

1. Вазопрессин

2. Альдостерон

3. Ангиотензиноген

4. Выберите правильные ответы. Ангиотензин II:

A. Образуется в печени

Б. Является протеолитическим ферментом

B. Является субстратом ренина

Г. Стимулирует синтез альдостерона Д. Стимулирует сужение сосудов

5. Выберите правильные ответы.

Кальцитриол:

A. Стимулирует реабсорбцию кальция в почках

Б. Является предшественником 7-дегидрохолестерола

B. Стимулирует реабсорбцию натрия в почках

Г. Увеличивает скорость всасывания кальция в кишечнике Д. Стимулирует мобилизацию кальция из костей

6. Выберите правильные ответы.

Снижение концентрации Са 2 + в плазме крови вызывает:

A. Увеличение секреции паратгормона

Б. Ингибирование активности парафолликулярных клеток щитовидной железы

B. Гидроксилирование метаболитов витамина D 3 Г. Уменьшение экскреции кальция почками

Д. Повышение скорости резорбции кости

7. Выполните «цепное» задание:

а) в гипоталамусе синтезируется гормон:

A. Вазопрессин Б. Адреналин

B. Альдостерон Г. Кальцитриол

б) клетками-мишенями для данного гормона являются:

A. Клетки ЮГА

Б. Периферические артерии

B. Клетки собирательных трубочек и дистальных канальцев Г. Клетки клубочка нефрона

в) связываясь с рецепторами этих клеток, он стимулирует:

A. Аденилатциклазную систему Б. Фосфопротеинфосфатазу

B. Инозитолтрифосфатную систему Г. Ренин-ангиотензиновую систему.

г) в результате активации этой системы увеличивается количество белка:

A. Альбумина

Б. Транспортеров натрия

B. Аквапорина-2

Г. Транспортера калия

д) этот белок обеспечивает увеличение реабсорбции:

A. Ионов калия Б. Ионов кальция

B. Ионов натрия Г. Воды

8. Выберите правильные ответы. Паратгормон:

A. Транспортируется по крови в комплексе с белком-переносчиком Б. Секреция регулируется концентрацией кальция в крови

B. Недостаточность гормона приводит к снижению концентрации

Г. Для проявления биологической активности необходима вся молекула гормона целиком Д. Увеличивает эффективность всасывания воды в кишечнике

9. Выберите правильные ответы.

Вазопрессин:

A. Стимулирует повышение осмотического давления плазмы крови Б. Активирует протеинкиназу С в почках

B. Стимулирует реабсорбцию воды в почках

Г. Снижает осмотическое давление плазмы крови Д. Стимулирует экспрессию гена аквапорина-2

10. Установите соответствие:

A. Проявляет сосудосуживающий эффект Б. Стимулирует реабсорбцию Na+

B. Взаимодействует с мембранными рецепторами клеток-мишеней Г. Усиливает секрецию ренина

Д. Является протеолитическим ферментом

1. Альдостерон

2. Ангиотензин II

11. Выберите все правильные ответы. ПНФ:

A. Взаимодействует с мембранными рецепторами клеток-мишеней Б. Активирует фосфолипазу С

B. Активирует гуанилатциклазу

Г. Подавляет секрецию альдостерона Д. Увеличивает выведение воды и Na+

12. Установите соответствие:

A. В почках Б. В коже

B. В печени Г. В мозге

Д. В кишечнике

1. Превращение 7-дегидрохолестерина в витамин D 3 путем неферментативного фотолиза

2. Образование 1,25 (ОН)2D 3 в монооксигеназной реакции с участием NADPH

3. Индукция синтеза кальций-связывающего белка ЭТАЛОНЫ ОТВЕТОВ К «ЗАДАНИЯМ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ»

1. В 7. а) А, б) В, в) А, г) В, д) Г

2. 1-В; 2-Г; 3-Б 8. Б, В

3. 1-Б; 2-А; 3-Д 9. В, Г, Д

4. Г, Д 10. 1-Б; 2-А; 3-Д

5. А, Г, Д 11. А, В, Г, Д

6. А, В, Г, Д 12 .1 - Б; 2 - В; 3 - Д

ОСНОВНЫЕ ТЕРМИНЫ И ПОНЯТИЯ

1. Водно-солевой гомеостаз

2. Несахарный диабет

3. Система ренин-ангиотензин-альдостерон

4. Гиперальдостеронизм

5. Гиперкальциемия

6. Гипокальциемия

7. Гипопаратиреоз

8. Гиперпаратиреоз

ЗАДАНИЯ ДЛЯ АУДИТОРНОЙ РАБОТЫ

Решите задачи

1. Некоторые формы гипертонии возникают вследствие различных почечных нарушений, например при сдавлении опухолью почечной артерии. Основным методом лечения в подобных случаях является удаление пораженного органа (почки). Однако улучшение состояния больных отмечается при назначении больным препаратов, являющихся ингибиторами АПФ. Нарисуйте схему, отражающую изменение водно-солевого обмена при сдавлении почечной артерии. В результате каких изменений наступает улучшение состояния больных?

2. К врачу обратился пациент с жалобами на частое мочеиспускание и постоянное чувство жажды. При обследовании отмечено увеличение суточного объема мочи при резком снижении ее плотности. Проведенный анализ показал, что уровень инсулина в пределах нормы, но выявлено повышение содержание гормона, ответственного за реабсорбцию воды. Предположите причину полиурии у данного больного? Для ответа на вопрос:

а) назовите этот гормон;

б) перечислите стимулы, вызывающие его секрецию;

в) назовите типы рецепторов для этого гормона и места их локализации;

г) приведите схему передачи сигнала данного гормона в почках;

д) опишите эффекты гормона в тканях-мишенях;

е) приведите схему регуляции секреции этого гормона.

3. Мужчина 48 лет обратился к врачу с жалобами на слабость, мышечные боли, запоры и недавно появившиеся приступы болей в спине и при мочеиспускании. При обследовании больному поставлен диагноз: первичный гиперпаратиреоидизм как следствие развития гиперсекреторной доброкачественной опухоли левой доли паращитовидной железы.

Объясните, почему при гиперпаратироидизме может развиться почечнокаменная болезнь? При решении задачи используйте схемы к заданию 5.

4. К педиатру обратилась женщина с жалобами на то, что ее двухлетний сын стал капризным, раздражительным, плохо ест. Появилась потливость, стул неустойчивый. При осмотре установлена податливость костей черепа, деформация грудной клетки. В биохимическом анализе крови уровень общего кальция - 1,57 ммоль/л (норма 2,3-2,8 ммоль/л). Предположите, каким заболеванием страдает этот ребенок. Для этого:

а) сравните количество общего кальция в крови у ребенка с нормой, дайте название этому состоянию;

б) укажите возможные причины, которые могут привести к развитию данного заболевания;

в) приведите схему синтеза гормональной регуляции обмена кальция;

г) укажите механизм действия гормонов, причины и последствия их недостаточности в организме;

5. Изучите схему:

Причины и последствия гипопаратиреоидизма (рис. 11.24). Составьте аналогичные схемы для:

а) гиперпаратиреоидизма;

б) рахита

Рис. 11.24. Причины и последствия гипопаратиреоидизма

15.1. Интеграция обмена веществ

Вышеприведенное раздельное описание реакций, характерных для обмена углеводов, липидов и белков, является искусственным и вызывается исключительно удобством для изучения.

В действительности обмен веществ протекает как единое целое, одновременно и совместно, хотя и в разном объеме. Уже первый этап обмена– пищеварение – представляет собой одновременное расщепление углеводов, липидов и белков. Еще большая общность обмена различных соединений имеется при внутриклеточном обмене. Такие реакции как переаминирование, переметилирование, переамидирование, пересульфирование и др. путем межмолекулярного переноса атомных групп обеспечивает возможность перехода одних химических веществ в другие.

Одним из промежуточных продуктов расщепления углеводов является ацетил-КоА. Но и при распаде жиров и при окислении углеродной цепочки аминокислот появляется это же промежуточное вещество. Именно в этом пункте, в момент образования одного и того же промежуточного вещества– ацетил-КоА – углеводный, жировой и белковый обмен сливаются воедино. Далее ацетил-КоА независимо от своего происхождения расщепляется в -ли моннокислом цикле, сопряженном с цепью дыхательных ферментов, до одних и тех же конечных продуктов обмена: углекислоты и воды. Именно в лимоннокислом цикле происходит полное и окончательное объединение процессов обмена белков, липидов и углеводов, и именно отсюда идут пути взаимных превращений этих веществ.

При определенных условиях единство обмена различных веществ может опять дифференцироваться и пойти по разным путям. На этом основана возможность взаимопревращения углеводов, жиров, аминокислот, перехода одного вещества в другое. В частности, ацетил-КоА, НАДФ.H2 , фосфодиоксиацетон, полученные при расщеплении углеводов, или ацетил-КоА из безазотистого остатка аминокислот, могут синтезироваться в жирные кислоты и жиры. И, наоборот, углеводы в животном организме могут синтезироваться из продуктов окисления жиров и белков, т.е. из продуктов лимоннокислого цикла через

оксалоацетат и обращение ряда реакций гликолиза с включением обходных путей для необратимых реакций гликолиза. Это можно наблюдать в особенно большом количестве при сахарном диабете. У растений и микроорганизмов образование глюкозы может происходить из ацетил-КоА через гликооксилатный цикл.

308 15. Интеграция и регуляция обмена веществ. Гормоны

Многие заменимые аминокислоты могут синтезироваться, как мы видели выше, из промежуточных продуктов расщепления углеводов и жиров(т.е. кетокислот и непредельных кислот путем их аминирования). К примеру, из пировиноградной кислоты может образоваться аланин, из кетоглутаровой – глутаминовая кислота, из щавелево-уксусной и фумаровой кислот– аспарагиновая кислота.

Конечно, возможности биосинтеза аминокислот из других веществ значительно ниже, по сравнению с синтезом жиров и углеводов. Образование новых аминокислот может происходить только при наличии в тканях свободного аммиака, освобождающегося при дезаминировании других аминокислот. Переаминирование сумму аминокислот не меняет.

Естественно, что незаменимые аминокислоты не могут синтезироваться из жиров и углеводов и из заменимых аминокислот. Поэтому белки и являются незаменимой составной частью пищи человека и животных.

Таким образом, изучение различных видов обмена веществ свидетельствует, что обмен веществ представляет собой стройный ансамбль многочисленных и тесно связанных друг с другом химических процессов, в которых ключевыми метаболитами служат пируват, a -глицерофосфат, ацетил-КоА, метаболиты цикла Кребса, а лимитирующими факторами являются незаменимые аминокислоты и незаменимые полиеновые жирные кислоты. Ведущая роль в этом сложнейшем ансамбле принадлежит белкам. Благодаря их каталитической функции осуществляется все многочисленное множество химических реакций распада и синтеза. С помощью нуклеиновых кислот поддерживается строгая специфичность при биосинтезе макромолекул, т.е. в конечном счете, видовая специфичность в строении важнейших биополимеров. Благодаря, главным образом, обмену углеводов и липидов, в организме постоянно возобновляются запасы АТФ– универсального источника энергии для биохимических преобразований. Эти пути поставляют также простейшие органические молекулы, из которых строятся биополимеры и другие соединения, включающиеся в состав организма в процессе непрерывного самообновления живой материи.

15.2. Нейрогуморальная регуляция обмена веществ, роль гормонов

В каждой клетке живого организма одновременно протекают огромное количество реакций обмена углеводов, липидов, белков и других веществ. И в то же время в любой клетке соблюдается строгий порядок течения биохимических процессов, строгая их направленность и согласованность, связанная с условиями внешней среды и направленная на поддержание постоянства внутренней среды (гомеостаза). Такое состояние обменных реакций достигается

15. Интеграция и регуляция обмена веществ. Гормоны 309

тем, что в процессе эволюции в живых организмах сформирована определенная, свойственная только живому, организация биохимических процессов, с одной стороны, а с другой – выработалась стройная система регуляции обмена веществ на различных уровнях. Наиболее простыми являются внутриклеточные механизмы регуляции, важнейшими элементами которых являются:

1) изменение проницаемости биологических мембран;

2) аллостерическое изменение активности ферментных белков;

3) изменение количества молекул ферментов путем регуляции биосинтеза ферментных белков на генетическом уровне.

В организме высших животных и человека ведущую роль в регуляции биохимических реакций выполняет сложно построенная, возникшая в процессе эволюции, нервно-эндокринная система. У этих организмов вся информация о состоянии обмена веществ в тканях в виде нервных импульсов или -хи мических сигналов поступает в центральную нервную систему и железы внутренней секреции. В головном мозге эта информация перерабатывается и в виде сигналов передается как непосредственно в ткани, так и в железы внутренней секреции. Последние вырабатывают особые вещества-гормоны, которые изменяют (регулируют) биохимические процессы непосредственно в клетках.

Гормоны – это биологически активные органические вещества, вырабатываемые в организме определенными клеточными группами или железами и оказывающие регулирующее влияние на процессы обмена веществ и функционирование органов и тканей. Термин «гормон» был введен в1905 году Старлингом при изучении механизма действия секретина. Слово «гормон» – греческого происхождения и означает поощряю, побуждаю, возбуждаю. Выработка почти всех гормонов происходит в хорошо отграниченных отдельных железах. Поскольку выработанные гормоны выделяются не через выводные протоки, а поступают через клеточную стенку в кровь, лимфу или тканевый сок, эти железы называют железами внутренней секреции или эндокринными железами, а выделение гормонов – внутренней секрецией или инкрецией.

Образование гормонов в клеточных группах происходит в ходе метаболизма и является основной (или одной из основных) их функцией. Если же образующиеся биологически активные вещества являются побочными продуктами жизнедеятельности клеток, специализированных на выполнении какихлибо иных функций, то эти вещества называются парагормонами или гормоноидами.

Гормоны и гормоноиды интегрируют обмен веществ, т.е. регулируют соподчиненность и взаимосвязь протекания различных химических реакций в организме, как в едином целом. Само возникновение гормонов и гормоноидов в процессе эволюции живой материи, несомненно, связано с её дифференциацией, с обособлением тканей и органов, деятельность которых должна была

310 15. Интеграция и регуляция обмена веществ. Гормоны

быть тонко скоординирована с тем, чтобы они стали единым организмом. Самая простая форма этой координации заключается в том, что продукты обмена, образующиеся в результате повышенной деятельности одного типа клеток, влияют на деятельность другого рода клеток, усиливая или ослабляя их функции. Продукты обмена, а также гормоноиды при этом распространяются от клетки к клетке преимущественно путем диффузии. Это и имеет место у простейших организмов. На более высоком уровне развития организмов появляется гормональная регуляция, отличающаяся от упомянутой выше тем, что на этой ступени развития уже дифференцируются такие клетки, специализированная функция которых заключается именно в выработке веществ, служащих для регуляции деятельности других клеток и органов. Эти вещества, получившие название гормонов, транспортируются к регулируемым клеткам и органам преимущественно через кровоток.

На высоком уровне развития органов наряду с гормональной регуляцией, являющейся более древней эволюционно, появляются и координирующая деятельность нервной системы. В ходе развития организмов гормональная и нервная регуляция тесно взаимосвязываются в процессе своей деятельности, но нервная система имеет то преимущество, что характеризуется более точной локализацией действия и может быстрее вызвать необходимые функциональные изменения, чем гормональная. Центральная нервная система, анализируя сигналы, идущие из внутренней или наружной среды, в гораздо большей степени может обеспечивать единство организма, чем гормональная регуляция.

Но последняя, присоединяясь к нервной регуляции, имеет для организма то преимущество, что способна воздействовать одновременно на целый ряд различных видов клеток организма и держать под постоянным влиянием соответствующие ткани и органы. По существу, роль эндокринной и нервной систем совпадают, так как их деятельность направлена на обеспечение регулирования и координирования функций организма и сохранение его равновесия(гомеостаза).

Общность нервной и эндокринной систем обуславливается тем, что передача импульсов с нейрона на другой нейрон или на эффектор реализуется -че рез посредство особых биологически активных веществ– медиаторов, а также тем, что некоторым нервным клеткам свойственна нейросекреция, т.е. способность вырабатывать и секретировать продукты метаболизма, обладающие гормональной активностью.

Нейросекреторные клетки совмещают нервную и эндокринную функции, так как способны, с одной стороны, воспринимать нервные импульсы, а с другой стороны – передавать эти импульсы в виде нейрогормонов дальше через кровь. Нейросекреторные клетки у млекопитающих сосредоточены в гипоталамусе, являющемся мозговым центром вегетативных функций организма. При этом одни из нейросекреторных клеток гипоталамуса вырабатывают ней-

15. Интеграция и регуляция обмена веществ. Гормоны 311

рогипофизарные гормоны вазопрессин и окситоцин, которые затем поступают в заднюю долю гипофиза и аккумулируются в ней, выделяясь затем отсюда в кровь. Другие нейросекреторные клетки гипоталамуса продуцируют аденогипофизотропные вещества, так называемые рилизинг-факторы, среди которых различают стимулирующие факторы – либерины и угнетающие факторы – статины, которые активируют или угнетают гормонообразование в передней доле гипофиза. Рилизинг-факторы впервые выделили Гилемин и Шели, установив способность клеток мозга вырабатывать вещества, управляющие работой гипофиза. К числу либеринов относят соматолиберин, кортиколиберин, тиреолиберин, пролактолиберин, фоллилиберин, люлилиберин, а к числу статинов – соматостатин, пролактостатин, меланостатин. Все они являются по химической структуре низкомолекулярными пептидами.

В последние годы из мозга животных выделено более 50 пептидов, получивших название нейропептидов, определяющие в известной степени поведенческие реакции. Показано, что эти вещества влияют на некоторые формы поведения, на процессы обучения и запоминания, регулируют сон, подобно морфину устраняют боль. В качестве примера может быть назван b -эндорфин (обезболивающее действие), скотофобин (вызывает страх перед темнотой) и др. Ряд пептидов, оказывающих фармакологический эффект, получен синтетическим путем (брадикинин, нейрогипофизарный гормон окситоцин, соматостатин и др.). Установлено, что тканевые пептидные гормоны имеют не линейную, а квазициклическую структуру.

Под влиянием рилизинг-факторов в передней доле гипофиза вырабатываются так называемые тропные гормоны, которые активируют деятельность ряда эндокринных желез(щитовидной железы, половых желез, коры надпочечников), непосредственно регулирующих отдельные процессы и функции в организме. Следовательно, если сопоставить функции центральной нервной системы и гормонов, то можно заключить, что роль гормонов по существу состоит в том, что они гуморально передают начальный нервный импульс на конечный эффектор, и, следовательно, гормональная и нервная системы образуют единую систему регуляции жизнедеятельности организма.

При патологических состояниях, вызванных заболеванием эндокринных желез, нейро-гормональная регуляция биохимических процессов оказывается нарушенной, что приводит к резкому понижению способности организма противостоять действию повреждающих факторов. В большинстве случаев эти заболевания есть следствие либо гипофункции эндокринной железы(т.е. недостаточного образования гормона), либо ее гиперфункции (т.е. избыточного выделения гормона). При этом нарушение функции одной эндокринной железы не происходит изолированно, так как отдельные эндокринные железы оказывают своими секретами мощное влияние не только на различные органы и ткани организма, но и на функцию других желез внутренней секреции и на

312 15. Интеграция и регуляция обмена веществ. Гормоны

нервную систему. В этой связи заболевание, вначале вызванное изменением функции той или иной эндокринной железы, в последующем в большинстве случаев отражает нарушение деятельности ряда желез.

Нарушение гормонообразования может обусловливаться не только действием внешних факторов, вызывающих патологическое состояние эндокринных желез, но и эндогенными причинами. К числу этих причин следует отнести: прекращение или искажение активирующих и регулирующих импульсов, посылаемых прямо или опосредованно нервной системой; форму выделения и циркуляции гормона в крови– в доступной или недоступной для эффектора (связывание гормонов белками плазмы крови и пр.); степень реактивности регулируемых систем к гормонам.

В связи с тесной взаимосвязью эндокринной и нервной систем существенное значение для направленного воздействия на функции эндокринных желез приобрели средства, действующие на центральную нервную систему. К примеру, резерпин способен высвобождать катехоламины, являющиеся гормональными веществами, из окончаний симпатических нервов и тем менять функциональное состояние организма.

Большое научное и практическое значение имеют вещества, способные тормозить образование и секрецию гормонов или блокировать их физиологическую активность в эффекторных органах(так называемые антигормональные средства). Это открывает возможность медикаментозной терапии заболеваний, которые возникают вследствии избыточной продукции гормонов. Примером таких веществ являются тиоцианиды, производные тиомочевины, мерказолил, аллоксан, дитизон, хлорпроизводные дифенилэтана, аминоглютетимид, флутаминд, нафоксидин и др., обладающие ингибирующим воздействием на гормоны щитовидной железы, инсулярного аппарата поджелудочной железы, коры надпочечников.

В основе молекулярного механизма действия некоторых антигормонов лежит их конкуренция с гормонами за связывание их цитозольных рецепторов. Антигормоны обладают меньшим сродством к рецепторам, чем истинные гормоны, и поэтому оказывают действие при высоких концентрациях. На этом механизме основано действие природных антигормонов, например, эстрогенов

и андрогенов. Эстрагены блокируют андрогенные рецепторы, а андрогены - эстрагонные рецепторы. На этом механизме основано лечебное применение тестостерона и эстрадиола для терапии опухолей половой сферы у лиц противоположного пола. Такие антигормоны используют для лечения гормонозависимых опухолей, при отклонении в половом поведении(например, при гиперсексуальности).

Функциональная активность эндокринной железы находится в равновесии

с концентрацией ее гормонов в циркулирующей крови.

15. Интеграция и регуляция обмена веществ. Гормоны 313

Это равновесие обеспечивается разными путями: активирующим влиянием тропного гормона гипофиза на периферическую эндокринную железу и

действием гормона последней на тропную функцию гипофиза по принципу обратной связи; угнетающим действием гормонов на железу, их продуцирующую; влиянием выделившихся гормонов на высшие отделы центральной нервной системы и через них на функции эндокринных желез; существованием связи между функцией эндокринной железы и некоторыми продуктами ее метаболизма и т.д.

Деятельность некоторых эндокринных желез специализирована исключительно на продукции гормонов(аденогипофиз, щитовидная железа, околощитовидная железы, кора и мозговая часть надпочечников), тогда как другие эндокринные железы сочетают гормонообразование с неэндокринными функциями (поджелудочная железа, половые железы).

Гормоны отличаются друг от друга видом действия и избирательностью воздействия на тот или иной исполнительный орган. Некоторые гормоны, как, например, гормон щитовидной железы, обладают универсальным действием, другие имеют строго ограниченный диапазон действия: например, гормоны паращитовидной железы действуют преимущественно на костную систему и почки. Особый вид гормонов, вырабатываемых гипофизом, несет регулирующую функцию по отношению к другим эндокринным железам(щитовидной железе, надпочечникам и половым железам). Это различные тропные гормоны гипофиза. Благодаря этому гипофиз занимает особое место в системе эндокринных желез, являясь как бы главной, ведущей эндокринной железой. Ряд гормонов, оказывают непосредственное действие на некоторые основные функции организма (обмен веществ, рост, размножение и др.). Среди последних гормоны щитовидной железы обладают катаболическим действием, тогда как соматотропный гормон передней доли гипофиза, инсулин, андрогены – в основном анаболическим действием.

Гормоны надпочечников (глюкокортикоиды и катехоламины) являются «гормонами адаптации», так как повышают сопротивляемость организма к действию повреждающих факторов. Кроме того, глюкокортикоидам свойственно пермиссивное действие, состоящее в повьшении реактивности эффекторов к действию нервных импульсов и других гормонов, что, поддерживая повышенную работоспособность эффекторных клеток, делает возможной их длительную и напряженную работу.

В регуляции основных жизненных функций участвуют, как правило, несколько гормонов. Так, в регуляции углеводного обмена участвуют инсулин, глюкагон, глюкокортикоиды, соматотропный гормон, адреналин, в регуляции минерального обмена – альдостерон, паратиреоидный гормон и тиреокальцитонин, в регуляции водного обмена– алъдостерон и антидиуретический гормон.

Глава 16. ГОРМОНЫ, НЕРВНО-ГОРМОНАЛЬНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

Понятие о гормонах. Основные принципы регуляции обмена веществ

Одной из уникальных особенностей живых организмов является их слособносгь сохранять постоянство гомеостаза (постоянство многих свойств организма при постоянных условиях среды) при помощи меха­низмов саморегуляции, в координации которых одно из главных мест принадлежит гормонам. Гормоны - это биологически активные вещест­ва органической природы, вырабатывающиеся в клетках желез внутрен­ней секреции и оказывающие регулирующее влияние на обмен веществ.

В результате действия механизмов саморегуляции, а именно нервно-гормональных механизмов, в живой клетке достигается согласо­вание скоростей всех химических реакций и физико-химических процес­сов друг с другом, обеспечивается координация функций всех органов и адекватная реакция организма на изменения внешней среды. В регуляции процессов обмена веществ гормоны занимают промежуточное положение между нервной системой и действием ферментов, т.е. регуля­ция обмена веществ реализуется путем изменения скорости фермента­тивных реакций. Гормоны вызывают либо очень быструю реакцию, либо наоборот медленную реакцию, связанную с синтезом необходимого фер­мента заново. Таким образом, нарушения синтеза и распада гормонов, обусловленные, например, заболеваниями эндокринных желез, приводят к изменению нормального синтеза ферментов и, следовательно, к нару­шению обмена веществ и энергии.

В механизмах саморегуляции можно выделить три уровня.

Первый уровень - внутриклеточные механизмы регуляции. Сиг­налами для изменения состояния клетки служат различные метаболиты. Они могут:

- изменять активность ферментов путем их ингибирования или активации;

- изменять количество ферментов путем регулирования их син­теза и распада;

- изменять скорость трансмембранного перекоса веществ. Межорганная координация этого уровня регуляции обеспечивается пере­дачей сигналов двумя путями: через кровь с помощью гормонов (эндокринная система) и через нервную систему.

Второй уровень регуляции - эндокринная система. Гормоны ос­вобождаются в кровь на специфический стимул, которым может быть нервный импульс или изменение концентрации какого-то метаболита в крови, протекающей через эндокринную железу (например, снижение концентрации глюкозы). Гормон транспортируется с кровью и, достигая клеток мишеней, модифицирует в них обмен веществ через внутрикле­точные механизмы. При этом происходит изменение обмена веществ и устраняется стимул, вызвавший освобождение гормона. Выполнивший свою функцию гормон разрушается специальными ферментами.

Третий уровень регуляции - нервная система с рецепторами сиг­налов как внешней среды, так и внутренней. Сигналы трансформируются в нервный импульс, который в синапсе с клеткой-эффектором вызывает освобождение медиатора - химического сигнала. Медиатор через внутри­клеточные механизмы регуляции вызывает изменение обмена веществ. Клетками-эффекторами могут быть и эндокринные клетки, отвечающие на нервный импульс синтезом и выделением гормонов.

Все три уровня регуляции тесно взаимосвязаны и действуют как единая нервно-гормональная или нейро-гуморальная система регуляции (рис. 43).

Поток информации о состоянии внешней и внутренней среды организма поступает в нервную систему, где перерабатывается, а в ответ посылаются регуляторные сигналы к периферическим органам и тканям. Под прямым контролем нервной системы находятся мозговое вещество надпочечников и гипоталамус. Нервные импульсы, поступающие от раз­личных отделов головного мозга, влияют на секрецию клетками гипота­ламуса нейропептидов - либеринов и статинов, регулирующих выделение тропных гормонов гипофиза. Либерины стимулируют синтез и выделение тройных гормонов, а статины - ингибируют. Тройные гормоны гипофиза влияют на секрецию гормонов в периферических железах. Образование и секреция гормонов периферическими железами происходит непрерывно. Это необходимо для поддержания нужного уровня их в крови, так как они быстро инактивируются и выделяются из организма.

Рис. 43. Схема нервно-гормональной регуляции (сплошные стрелки означают син­тез гормонов, а пунктирные - влияние гормона на органы-мишени)

Концентрация гор­монов в крови невелика: порядка 10 -6 – 10- 11 моль/л. Время полужизни, в основ­ном, несколько минут, для некоторых - десятки минут, очень редко - часы. Тре­буемый уровень гормона в крови поддерживается за счет механизма саморегуля­ции по принципу «плюс-минус» межгормональных взаимоотошений. Тропные гормоны стимулируют обра­зование и секрецию гормо­нов периферическими желе­зами (знак "+"), а последние по механизму отрицатель­ной обратной связи угнета­ют (знак "-") образование тропных гормонов, действуя через клетки гипофиза (ко­роткая обратная связь) или нейро-секреторные клетки гипоталамуса (длинная обратная связь), рис.44. В последнем случае угнетается секре­ция либеринов в гипоталамусе.

Кроме того существует метаболитно-гормональная обратная связь: гормон, действуя на обмен веществ в тканях, вызывает изменение содержания в крови какого-либо метаболита, а тот по механизму обрат­ной связи влияет на секрецию гормонов в периферических железах или непосредственно (внутриклеточный механизм), или через гипофиз и ги­поталамус (см. рис. 44). Такими метаболитами являются глюкоза (инди­катор состояния углеводного обмена), аминокислоты (индикатор состоя­ния белкового обмена), нуклеотиды и нуклеозиды (индикаторы состояния нуклеинового и белкового обмена), жирные кислоты, холестерин (инди­каторы состояния липидного обмена); Н 2 О, Са 2+ , Na+, К + , СI¯ и некоторые другие ионы (индикаторы состояния водно-солевого баланса).

Классификация гормонов

Гормонам присущи следующие общие биологические признаки:

1) дисгантность действия, то есть они регулируют обмен и функ­ции зффекторных клеток на расстоянии;

2) строгая специфичность биологического действия, то есть один гормон нельзя целиком заменить другим;

3) высокая биологическая активность - достаточно очень малых количеств, порой десятка микрограмм, чтобы сохранить жизнь организма.

Гормоны классифицируются по:

1) химической природе;

2) механизму передачи сигнала в клетку - мишень;

3) биологическим функциям.

Все типы классификации несовершенны и носят несколько ус­ловный характер, особенно классификация по функциям, так как многие гормоны полифункциональны.

По химическому строению гормоны делят следующим обра­зом:

1) белково-пептидные (гормоны гипоталамуса, гипофиза, подже­лудочной и паращитовидной желез, кальциотонин щитовидной железы);

2) производные аминокислот (адреналин - производное фениланина и тирозина);

3) стероиды (половые гормоны - андрогены, эстрогены и гестагены, кортикостероиды).

По биологическим функциям гормоны делят на следующие группы:

1) регулирующие обмен углеводов, жиров, аминокислот - инсу­лин, глюкагон, адреналин, глюкокортикостероиды (кортизол);

2) регулирующие водно-солевой обмен - минераллокортикостероиды (альдостерон), антидиуретический гормон (вазопрессин);

3) регулирующие обмен кальция и фосфатов - паратгормон, кальцитонин, кальцитриол;

4)регулирующие обмен веществ, связанный с репродуктивной функцией (половые гормоны) - эстрадиол, прогестерон, тестостерон.

5) регулирующие функции эндокринных желез (тройные гормо­ны) - кортикотропин, тиротропин, гонадотропин.

Вэту классификацию не включены соматотропин, тироксин и некоторые другие гормоны, которые оказывают полифункциональное действие.

Кроме того, помимо гормонов, выделяющихся в кровь и дейст­вующих на органы, удаленные от места синтеза гормона, существуют еще гормоны местного действия, регулирующие обмен веществ в тех органах, где они образуются. К ним относят гормоны желудочно-кишечного трак­та, гормоны тучных клеток соединительной ткани (гепарин, гистамин), гормоны, выделяемые клетками почек, семенных пузырьков и других ор­ганов (простагландины) и т. д.

Похожая информация.

Волгоградский государственный медицинский университет
Медико-биологический факультет, III курс
Биохимия человека
БИОХИМИЯ
СТЕРОИДНЫХ
ГОРМОНОВ
Презентация слайдов к лекции
к.б.н. Валерия Геннадьевича Зайцева
(каф. теоретической биохимии с курсом клинической биохимии ВолГМУ)
© 2007, В.Г.Зайцев

План лекции

Введение
Стероидные гормоны – строение, номенклатура и
классификация
Общий обзор путей биосинтеза стероидных гормонов
Ферменты, вовлечённые в биосинтез
Пути биосинтеза отдельных гормонов и их регуляция
Стероидные гормоны в крови
Механизм действия / взаимодействие с клеткамимишенями
Инактивация и катаболизм стероидных гормонов
© 2007, В.Г.Зайцев

Особенности стероидных гормонов

Общность происхождения (предшественник –
холестерин)
Жирорастворимые, потому легко проникают через
мембраны
Не сохраняются и не запасаются в эндокринной ткани,
секретируются сразу же после синтеза
Регулируется синтез, а не высвобождение
Ферменты биосинтеза стероидных гормонов
локализованы в митохондриях и гладком ЭПР
Транспорт с кровью требует наличия специальных
гормон-связывающих белков-переносчиков
В некоторых случаях могут быть конвертированы в
формы с измененной биологической активностью
неэндокринными тканями (печень, ткани-мишени)
© 2007, В.Г.Зайцев

Скелет стероидных гормонов

1,2-Циклопентанопергидрофенантрен
4 углеводородных кольца
(3 шестичленных и 1
пятичленное)
Положения заместителей
указаны стрелками
Возможные заместители:
метил-, гидрокси-, оксо-,
карбоксил-, ацетил-,
гидроксиацетил-,
карбоксиалкил- и др.
© 2007, В.Г.Зайцев

Метаболическое происхождение

Все стероидные гормоны
– липофильные
низкомолекулярные
соединения, общим
предшественником
которых является
холестерин
Источники холестерина в
организме человека:
пища и биосинтез
(преимущественно в
гепатоцитах)
© 2007, В.Г.Зайцев

Место стероидных гормонов в обмене холестерина

ХОЛЕСТЕРИН
Желчные кислоты
Прогестерон
Глюкокортикоиды
Минералокортикоиды
Витамин D
Андрогены
Эстрогены
© 2007, В.Г.Зайцев

Стереохимия стероидов

Для связи B/C у
стероидов животных
известна только цисконформация
Связи A/B и C/D
могут быть и цис-, и
трансБольшинство
стероидных
гормонов человека
имеют конформацию
транс-транс-транс
(5α-стероиды)
5α-стероиды
5β-стероиды
© 2007, В.Г.Зайцев

Стероиды с регуляторным действием

1.
2.
«Истинные» стероидные гормоны:
синтезируются главным образом в железах внутренней
секреции
эндокринные эффекты
Нейростероиды (Baulieu E.E., 1991; Biol. Cell. 71:3-10)
синтезируются клетками центральной нервной системы
(ЦНС)
аутокринные и паракринные эффекты
© 2007, В.Г.Зайцев

Необходимые этапы обмена

Синтез стероидных гормонов непосредственно из холестерина
или из промежуточных продуктов
Секреция стероидных гормонов в кровь / транспорт к мишеням
действия
Периферический обмен (превращение первичных стероидных
гормонов в метаболиты с иной биологической активностью,
происходит в печени и в клетках-мишенях)
Поглощение клетками-мишенями
Инактивация и катаболизм стероидных гормонов / выведение
продуктов распада
© 2007, В.Г.Зайцев

10. Классификации стероидных гормонов

По месту образования
По биологическим функциям (на какие системы
воздействуют)
По видам биологической активности
По биохимической активности
По типам клеток-мишеней
По химической структуре
По гендерности (универсальные/мужские/женские)
© 2007, В.Г.Зайцев

11. Места образования

НАДПОЧЕЧНИКИ (кортикостероиды –
глюкокортикоиды и минералокортикоиды, отчасти –
прогестерон и некоторые андрогены)
СЕМЕННИКИ (мужские половые гормоны – андрогены)
ЯИЧНИКИ (женские половые гормоны – прогестины и
эстрогены)
ФЕТОПЛАНЦЕНТАРНАЯ ЭНДОКРИННАЯ ТКАНЬ
(прогестерон с 6-8-й нед беременности, а также
эстрогены – из дегидроэпиандростеронсульфата)
© 2007, В.Г.Зайцев

12. Классы стероидных гормонов

ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ (основной представитель –
кортизол)
МИНЕРАЛОКОРТИКОИДЫ (наиболее известен и изучен
альдостерон)
АНДРОГЕНЫ (например, тестостерон)
ПРОГЕСТИНЫ, или ПРОГЕСТОГЕНЫ (прогестерон)
ЭСТРОГЕНЫ (наиболее значимые – эстрадиол и эстрон)
© 2007, В.Г.Зайцев

13. Общая схема биосинтеза

© 2007, В.Г.Зайцев

14. Общий метаболический предшественник

Прегненолон (C21-стероид)
Образуется на первом этапе синтеза
ВСЕХ стероидных гормонов
Реакция отщепления боковой цепи
холестерина катализируется особым
цитохром Р450-зависимым
ферментом – Р450scc (также
называемым 20,22-десмолазой или
20,22-лиазой)
Ключевой этап синтеза стероидных
гормонов
Регулируется адренокортикотропным
гормоном (АКТГ) в надпочечниках и
лютеинизирующим гормоном (ЛГ) в
половых железах
© 2007, В.Г.Зайцев

15. Андрогенные стероиды

Тестостерон
17β-гидроксиандрост-4-ен-3-он
Андростендион
Андрост-4-ен-3,17-дион
5α-дигидротестостерон
17β-гидрокси-5β-андростан-3-он
© 2007, В.Г.Зайцев

16. Андрогенные стероиды

Места синтеза
Семенники
Кора надпочечников
Андрогенная активность
Рост и развитие мужских половых органов
Вовлечены в определение пола плода
Влияют на пол-специфические особенности поведения
Определяют проявление вторичных половых признаков
Стимуляторы и регуляторы сперматогенеза
Анаболическое действие
Развитие мышечной массы
Развитие скелета и соединительной ткани
Развитие волосяного покрова
Вызывают обращение катаболических процессов,
приводящих к снижению массы отдельных видов тканей
Стимуляция синтеза белка, подавление его распада
© 2007, В.Г.Зайцев

17. Анаболические стероиды

© 2007, В.Г.Зайцев

18. Эстрогенные стероиды

Эстрон
Эстрадиол
3-гидроксиэстр-1,3,5-триен-17-он
эстр-1,3,5-триен-3,17β-диол
Эстриол
Эстр-1,3,5-триен-3,16α,17β-триол
© 2007, В.Г.Зайцев

19. Эстрогенные стероиды

Места синтеза
Яичники
Плацента
В небольших количествах – надпочечники, гипоталамус,
аденогипофиз, семенники
Физиологическая активность природных эстрогенов
Регуляция репродукции
Развитие женских половых органов
Регуляция овуляции
Подготовка организма женщины к беременности и
регуляция стадий беременности
Регуляция обмена костной ткани (рост)
Регуляция характера жировых отложений
© 2007, В.Г.Зайцев

20. Синтетические эстрогены

Сильнее, чем природные эстрогены, подавляют
овуляцию
Входят в состав оральных контрацептивов
© 2007, В.Г.Зайцев

21. Прогестины

Места синтеза
Желтое тело яичников
Плацента
Семенники
Кора надпочечников
Физиологическая активность
природных эстрогенов
Сохранение и поддержание
беременности
Подавление созревания
фолликулов и овуляции
Предотвращение спонтанных
сокращений матки
Развитие молочных желез
Прогестерон
прег-4-ен-3,20-дион
© 2007, В.Г.Зайцев

22. Минералокортикоиды

Места синтеза
Кора надпочечников (zona glomerulosa)
Физиологическая активность
Регуляция уровня и баланса электролитов (усиливают
реабсорбция натрия и экскрецию калия)
Регуляция водного обмена
Повышение артериального давления
альдегидная форма
полуацетальная форма
Альдостерон
11β,21-дигидроксипрегн-4-ен-3,18,20-трион
© 2007, В.Г.Зайцев

23. Глюкокортикоиды

Места синтеза
Кора надпочечников (zona fasciculata)
Физиологическая активность
Регуляция обмена углеводов (глюконеогенез), белков
(протеолиз), жиров (липолиз), кальция
Супрессия активности иммунной системы, регуляция,
воспалительных и аллергических реакций
Одни из стрессовых гормонов
Вовлечены в формирование памяти, обучаемости,
настроения, суточных ритмов
© 2007, В.Г.Зайцев

24. Суточный ритм секреции кортизола

© 2007, В.Г.Зайцев

25. Регуляторы синтеза стероидных гормонов

1.
Лютеинизирующий гормон (ЛГ)
прогестерон и тестостерон
2.
Адренокортикотропный гормон (АКТГ)
кортизол
3.
Фолликуло-стимулирующий гормон (ФСГ)
эстрогены
4.
Ангиотензины II и III
альдостерон
© 2007, В.Г.Зайцев

26. Стероидогенные ферменты

расположены в митохондриях и гладком ЭПР
1.
2.
3.
4.
Десмолазы (лиазы)
Р450scc удаляет часть боковой цепи холестерина. Реакция
требует цитохрома Р450, О2, NADPH. Фермент
митохондриальный, сопряжен с электрон-траспортной
системой
Гидроксилазы
Требуют цитохрома Р450, О2, NADPH и могут быть
обнаружены как в митохондриях, так и в ЭПР
Дегидрогеназы гидроксилированных стероидов
(оксидоредуктазы)
Могут быть цитозольными и микросомальными. Реакции
обратимы, направление зависит от соотношения
NAD(P)/NAD(P)H
Ароматаза
Превращает А-цикл в ароматическое кольцо. Мембраносвязанный цитохром Р450-зависимый фермент
© 2007, В.Г.Зайцев

27. Стероидогенные ферменты

Тривиальное название
«Старое»
обозначение
«Новое»
обозначение
Десмолаза
P450scc
CYP11A1
3β-Гидроксистероиддегидрогеназа
3β-HSD
3β-HSD
17α-Гидроксилаза / 17,20лиаза
P450C17
CYP17
21-Гидроксилаза
P450C21
CYP21A2
11β-Гидроксилаза
P450C11
CYP11B1
Альдостерон-синтаза
P450C11AS
CYP11B2
Ароматаза
P450aro
CYP19
© 2007, В.Г.Зайцев

28. Стероидогенные ферменты

© 2007, В.Г.Зайцев

29. Синтез стероидов в надпочечниках

* DHEA-S – дегидроэпиандростерона сульфат
© 2007, В.Г.Зайцев

30. Регуляция синтеза стероидов в надпочечниках

zona fasciculata + zona reticularis
адренокортикотропный гормон (АКТГ) + кортикотропинлиберин + кортизол (отрицательная обратная связь)
цАМФ-зависимая регуляция
zona glomerulosa
ангиотензины II и III стимулируют P450scc
регуляция уровнем внутриклеточного Ca2+ по
протеинкиназа С-зависимому механизму
калий плазмы может регулировать синтез
минералокортикоидов непосредственно, через действие
потенциал-зависимых Ca2+-каналов
изменение уровня калия в плазме всего на 0,1 мМ
вызывает почти двукратное изменение секреции
альдостерона
© 2007, В.Г.Зайцев

31. Синтез половых гормонов

© 2007, В.Г.Зайцев

32. Регуляция синтеза андрогенов

МУЖЧИНЫ
Клетки Лейдига
продукция тестостерона стимулируется ЛГ по цАМФзависимому механизму
не могут синтезировать дигидротестостерон
Клетки Сертоли
продукция тестостерона стимулируется ФСГ по цАМФзависимому механизму
могут использовать эндогенный и экзогенный (из клеток
Лейдига) тестостерон для синтеза дигидротестостерона
ЖЕНЩИНЫ
Текальные клетки яичников
продукция андростендиона и тестостерона
стимулируется ЛГ по цАМФ-зависимому механизму
© 2007, В.Г.Зайцев

33. Регуляция синтеза андрогенов

* StAR – Steroidogenic Acute Regulatory Protein
© 2007, В.Г.Зайцев

34. Антагонисты андрогенов

CH3 OH
O
CH3
CH
CH3
N
H
CH3
CH3
CH3
CH3
N
O
O
N
H H
Финестерид
Даназол
(облысение)
(эндометриоз)
O
O
O
CH3
O
HN
S
HN
HO
CH3
CH3
F
CF3
CF3
CN
NO2
Бикалутамид
Флутамид
(рак простаты)
(рак простаты)
© 2007, В.Г.Зайцев

35. Ароматаза в синтезе эстрогенов

Ароматаза присутствует в текальных и гранулёзных клетках
яичников
В текальных клетках синтез эстрогенов (секреция в кровь)
стимулируется ЛГ через активацию синтеза андрогенов
В гранулёзных синтез эстрогенов (из андрогенов текальных
клеток, секреция в фолликулярную жидкость)
стимулируется ФСГ через увеличение активности
ароматазы. Созревание гранулёзных клеток повышает их
чувствительность к ЛГ
© 2007, В.Г.Зайцев

36. Ароматаза в синтезе эстрогенов

O
CYP19
O
CYP19
O
HO
H
HO
HO
O2, NADPH
O
O2, NADPH
O
O
androstenedione
19,19-dihydroxyandrostenedione
19-hydroxyandrostenedione
O
-H2O
+3
Fe
O
-HCOOH
HO
O
CYP19
O
O2, NADPH
H2O
O
O
HO
O
estrone
O
peroxy enzyme
intermediate
19-oxoandrostenedione
© 2007, В.Г.Зайцев

37. Ароматаза в синтезе эстрогенов

O
H
O
androstenedione
OH
17 -HSD
OH
aromatase
HO
+H2O
+
HCOOH
O
estradiol
testosterone
© 2007, В.Г.Зайцев

44. Рецепторы стероидных гормонов

(intranuclear)
dimerization
(intracellular)
transcription
translation
Intracellular effects
proteins
extracellular effects
© 2007, В.Г.Зайцев

45. Рецепторы стероидных гормонов

S
R
hsp hsp
R
S
+
hsp hsp
R
S
R
+ or -
S
HRE
Target gene
© 2007, В.Г.Зайцев

46. Рецепторы стероидных гормонов

Cytoplasm
Ligand
Nucleus
Cell specific
Response
SR
SR SR
Protein
SR
TF TF
SR SR
HRE
mRNA
© 2007, В.Г.Зайцев

47. Регуляция функции стероидных гормонов

Концентрация гормона
Фосфорилирование/дефосфорилирование
При низкой концентрации стероидов фосфорилирование
обычно слабое
Фосфорилируются серин и треонин
Фермент: митоген-активируемые протеинкиназы
(MAPKs)
Связывание стероида может увеличивать степень
фосфорилирования
Фосфорилирование повышает сродство рецептора к
ДНК, транскрипционную активность и стабильность
комплекса гормон–рецептор–ДНК
© 2007, В.Г.Зайцев

48. Рецепторы стероидных гормонов

© 2007, В.Г.Зайцев

49. Рецепторы стероидных гормонов

E
ER
E
ER
Estrogen response element
E
ER
Fos
Jun
AP-1 element (or Sp-1)
© 2007, В.Г.Зайцев

50.

Steroid Receptors Class ll Receptors
GR Glucocorticoid
PR Progesterone
AR Androgen
ER Estrogen
SR
SR
Palindrome HREs
Orphan Receptors
VDR, PPAR
TR, FXR
RXR, LXR
RAR, PXR
NR RXR
Direct Repeat HREs
NGFI-B
SF-I
ERR
ReVERB
NR
Halfsite HREs
AAA-ACGGTCA NBRE
AGAACA-N3-TGTTCT GRE/PRE ACGGTCA-N1-5-AGGTCA
TCA-AGGTCA SFRE
AGGTCA-N3-TGACCT ERE

51. Коактиваторы рецепторов экстрогенов

CBP
pCAF
histone acetylation
SRC SRC
ER
RGGTCA
ER
ACTGGR
TFII-B
TBP
transcription
RNA
Pol.
© 2007, В.Г.Зайцев

52. Синергизм гормонов

© 2007, В.Г.Зайцев

53. Инактивация стероидных гормонов

© 2007, В.Г.Зайцев

54. Заболевания, связанные с нарушениями обмена стероидов

ГИРСУТИЗМ (избыточная продукция
дегидроэпиандростерона, дефект одного из 3-х
ферментов биосинтеза)
БОЛЕЗНЬ АДДИСОНА (гипокортицизм)
СИНДРОМ КУШИНГА (гиперкортицизм – опухоли
надпочечников или гипофиза, ятрогенный)
ГИПЕРКОРТИЦИЗМ без синдрома Кушинга
СИНДРОМ НЕЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ К АНДРОГЕНАМ
(тестикулярная феминизация)
© 2007, В.Г.Зайцев

Регуляция метаболизма Система регуляции обмена веществ и функций организма образуют три иерархических уровня: 1 – ЦНС. Нервные клетки получают сигналы, поступающие из внешней среды, преобразуют их в нервный импульс и передают через синапсы, используя медиаторы (химические сигналы), которые вызывают изменения метаболизма в эффекторных клетках. 2 – эндокринная система. Включает гипоталамус, гипофиз и периферические эндокринные железы (а также отдельные клетки), синтезирующие гормоны и высвобождающие их в кровь при действии соответствующего стимула. 3 -внутриклеточный. Его составляют изменения метаболизма в пределах клетки или отдельного метаболического пути, в результате: изменения активности ферментов (активация, ингибирование) ; изменение кол-ва ферментов (индукция или репрессия синтеза или изменение скорости их разрушения) ; изменение скорости транспорта в-ва через мембраны клеток.

Регуляция метаболизма Синтез и секреция гормонов стимулируется внешними и внутренними сигналами, поступающими в ЦНС; Эти сигналы по нейронам поступают в гипоталамус, где стимулируют синтез пептидных релизинг-гормонов -либеринов и статинов, которые стимулируют или ингибируют, соответственно, синтез и секрецию гормонов передней доли гипофиза (тропных гормонов) ; Тропные гормоны стимулируют образование и секрецию гормонов периферических эндокринных желез, которые выделяются в общий кровоток и взаимодействуют с клетками-мишенями. Поддержание уровня гормонов за счет механизма обратной связи характерно для гормонов надпочечников, щитовидной железы, половых желез.

Регуляция метаболизма Не все эндокринные железы регулируются подобным образом: Гормоны задней доли гипофиза (окситоцин и вазопрессин) синтезируются в гипоталамусе в виде предшественников и хранятся в гранулах терминальных аксонов нейрогипофиза. Секреция гормонов поджелудочной железы (глюкагон и инсулин) напрямую зависит от концентрации глюкозы в крови.

Гормоны Гормоны – вещества органической природы, вырабатывающиеся в специализированных клетках желез внутренней секреции, поступающие в кровь и оказывающие регулирующее влияние на обмен веществ и физиологические функции. Классификация гормонов, основанная на их химической природе: 1) пептидные и белковые гормоны; 2) гормоны – производные аминокислот; 3) гормоны стероидной природы; 4) эйкозаноиды – гормоноподобные вещества, оказывающие местное действие.

Гормоны 1) Пептидные и белковые гормоны включают: гормоны гипоталамуса и гипофиза (тиролиберин, соматолиберин, соматостатин, гормон роста, кортикотропин, тиреотропин и др. – см. далее) ; гормоны поджелудочной железы (инсулин, глюкагон). 2) Гормоны – производные аминокислот: гормоны мозгового вещества надпочечников (адреналин и норадреналин) ; гормоны щитовидной железы (тироксин и его производные). 3) Гормоны стероидной природы: гормоны коркового вещества надпочечников(кортикостероиды) ; половые гормонами (эстрогены и андрогены) ; гормональная форма витамина D. 4) Эйкозаноиды: простагландины, тромбоксаны и лейкотриены.

Гормоны гипоталамуса Гипоталамус — место взаимодействия высших отделов ЦНС и эндокринной системы. В гипоталамусе открыто 7 стимуляторов (либерины) и 3 ингибитора (статины) секреции гормонов гипофиза, а именно: кортиколиберин, тиролиберин, люлиберин, фоллилиберин, соматолиберин, пролактолиберин, меланолиберин, соматостатин, пролактостатин и меланостатин; По химическому строению –низкомолекулярные пептиды. ц. АМФ участвует в передаче гормонального сигнала.

Гормоны гипофиза В гипофизе синтезируется ряд биологически активных гормонов белковой и пептидной природы, оказывающих стимулирующий эффект на различные физиологические и биохимические процессы в тканях-мишенях. В зависимости от места синтеза различают гормоны передней, задней и промежуточной долей гипофиза. В передней доле вырабатываются тропные гормонами (тропинами) , вследствие их стимулирующего действия на ряд других эндокринных желез.

Гормоны задней и средней долей гипофиза Гормоны задней доли гипофиза: Окситоцин у млекопитающих связан со стимуляцией сокращения гладких мышц матки при родах и мышечных волокон вокруг альвеол молочных желез, что вызывает секрецию молока. Вазопрессин стимулирует сокращение гладких мышечных волокон сосудов, однако основная роль его в организме сводится к регуляции водного обмена, откуда его второе название антидиуретического гормона. Гормональные эффекты, в частности вазопрессина, реализуются через аденилатциклазную систему. Гормоны средней доли гипофиза: Физиологическая роль меланотропинов заключается в стимулировании меланиногенеза у млекопитающих.

Гормоны щитовидной железы Синтезируются гормоны –йодированные производные аминокислоты тирозина. Трийодтиронин и тироксин (тетрайодтиронин). Регулируют скорость основного обмена, рост и дифференцировку тканей, обмен белков, углеводов и липидов, водно-электролитный обмен, деятельность ЦНС, пищеварительного тракта, гемопоэз, функцию сердечно- сосудистой системы, потребность в витаминах, сопротивляемость организма инфекциям и др. Точкой приложения действия тиреоидных гормонов, считается генетический аппарат.

Гормоны поджелудочной железы Поджелудочная железа относится к железам со смешанной секрецией. Панкреатические островки (островки Лангерганса) : α- (или А-) клетки продуцируют глюкагон, β- (или В-) клетки синтезируют инсулин, δ-(или D-) клетки вырабатывают соматостатин, F-клетки – малоизученный панкреатический полипептид. Инсулин Полипептид. В физиологической регуляции синтеза инсулина доминирующую роль играет концентрация глюкозы в крови. Повышение содержания глюкозы в крови вызывает увеличение секреции инсулина в панкреатических островках, а снижение ее содержания, наоборот.

Гормоны поджелудочной железы Глюкагон Полипептид. Вызывает увеличение концентрации глюкозы в крови главным образом за счет распада гликогена в печени. Органами-мишенями для глюкагона являются печень, миокард, жировая ткань, но не скелетные мышцы. Биосинтез и секреция глюкагона контролируются главным образом концентрацией глюкозы по принципу обратной связи. Действие через аденилатциклазную систему с образованием ц. АМФ.

Гормоны надпочечников Мозговое вещество вырабатывает гормоны, которые считаются производными аминокислот. Корковое вещество секретирует гормоны стероидной природы. Гормоны мозгового вещества надпочечников: Катехоламины (дофамин, адреналин и норадреналин) синтезируются из тирозина. Оказывают мощное сосудосуживающее действие, вызывая повышение АД. Регулируют обмен углеводов в организме. Адреналин вызывает резкое повышение уровня глюкозы в крови, что обусловлено ускорением распада гликогена в печени под действием фермента фосфорилазы. Адреналин, как и глюкагон, активирует фосфорилазу не прямо, а через систему аденилатциклаза-ц. АМФ-протеинкиназа

Гормоны надпочечников Гормоны коркового вещества надпочечников: Глюкокортикоиды -кортикостероиды, оказывающие влияние на обмен углеводов, белков, жиров и нуклеиновых кислот; кортикостерон, кортизон, гидрокортизон (кортизол), 11 — дезоксикортизол и 11 -дегидрокортикостерон. Минералокортикоиды -кортикостероиды, оказывающие преимущественное влияние на обмен солей и воды; дезоксикортикостерон и альдостерон. В основе их структуры лежит циклопентанпергидрофенантрен. Оказывают действие через ядерный аппарат. См. лекцию 13.

Молекулярные механизмы передачи гормонального сигнала По механизму действия гормоны можно разделить на 2 группы: 1) Гормоны, взаимодействующие с мембранными рецепторами (пептидные гормоны, адреналин, цитокины и эйкозаноиды) ; Действие реализуется в основном путем посттрансляционных (постсинтетических) модификаций белков в клетках, 2) Гормоны (стероидные, тиреоидные гормоны, ретиноиды, витамин D 3 -гормоны), взаимодействующие с внутриклеточными рецепторами выступают в качестве регуляторов экспрессии генов.

Механизмы передачи гормонального сигнала Гормоны, взаимодействующие с клеточными рецепторами, передают сигнал на уровне клетки через вторичные посредники (ц. АМФ, ц. ГМФ, Са 2+ , диацилглицерол). Каждой из этих систем посредников гормонального эффекта соответствует определенный класс протеинкиназ. протеинкиназа типа А регулируется ц. АМФ, протеинкиназы G – ц. ГМФ; Са 2+ — кальмодулинзависимые протеинкиназы — под контролем внутриклеточной [Са 2+ ], протеинкиназа типа С регулируется диацилглицеролом в синергизме со свободным Са 2+ и кислыми фосфолипидами. Повышение уровня какого-либо вторичного мессенджера приводит к активации соответствующего класса протеинкиназ и последующему фосфорилированию их белковых субстратов. В результате меняется не только активность, но и регуляторные и каталитические свойства многих ферментных систем клетки.

Молекулярные механизмы передачи гормонального сигнала Аденилатциклазная мессенджерная система: В нем задействовано мимимум пять белков: 1) рецептор гормона; 2) G-белок, осуществляющий связь между аденилатциклазой и рецептором; 3) фермент аденилатциклаза, выполняющая функцию синтеза циклического АМФ (ц. АМФ); 4) ц. АМФ-зависимая протеинкиназа, катализирующая фосфорилирование внутриклеточных ферментов или белков-мишеней, соответственно изменяя их активность; 5) фосфодиэстераза, которая вызывает распад ц. АМФ и тем самым прекращает (обрывает) действие сигнала

Молекулярные механизмы передачи гормонального сигнала Аденилатциклазная мессенджерная система: 1) C вязывание гормона с β-адренергическим рецептором приводит к структурным изменениям внутриклеточного домена рецептора, что обеспечивает взаимодействие рецептора со вторым белком сигнального пути – ГТФ-связывающим G -белком. 2) G-белок – представляет собой смесь2 типов белков: активного Gs и ингибиторного G i. Гормонрецепторный комплекс сообщает G-белку способность не только легко обменивать эндогенный связанный ГДФ на ГТФ, но и переводить Gs-белок в активированное состояние, при этом активный G-белок диссоциирует в присутствии ионов Mg 2+ на β-, γ-субъединицы и комплекс α-субъединицы Gs в ГТФ-форме; этот активный комплекс затем перемещается к молекуле аденилатциклазы и активирует ее.

Молекулярные механизмы передачи гормонального сигнала Аденилатциклазная мессенджерная система: 3) Аденилатциклаза представляет собой интегральный белок плазматических мембран, его активный центр ориентирован в сторону цитоплазмы и в активированном состоянии катализирует реакцию синтеза ц. АМФ из АТФ:

Молекулярные механизмы передачи гормонального сигнала Аденилатциклазная мессенджерная система: 4) Протеинкиназа А– это внутриклеточный фермент, через который ц. АМФ реализует свой эффект. Протеинкиназа А может существовать в 2 формах. В отсутствие ц. АМФ протеинкиназа не активна и представлена в виде тетрамерного комплекса из двух каталитических (С 2) и двух регуляторных (R 2) субъединиц. В присутствии ц. АМФ протеинкиназный комплекс обратимо диссоциирует на одну R 2 -субъединицу и две свободные каталитические субъединицы С; последние обладают ферментативной активностью, катализируя фосфорилирование белков и ферментов, соответственно изменяя клеточную активность. Адреналин, глюкагон.

Молекулярные механизмы передачи гормонального сигнала Ряд гормонов оказывает тормозящий эффект на аденилатциклазу, соответственно снижая уровень ц. АМФ и фосфорилирование белков. В частности, гормон соматостатин, соединяясь со своим специфическим рецептором – ингибиторным G-белком (Gi), ингибирует аденилатциклазу и синтез ц. АМФ, т. е. вызывает эффект, прямо противоположный вызываемому адреналином и глюкагоном.

Молекулярные механизмы передачи гормонального сигнала К внутриклеточной системе мессенджеров относят также производные фосфолипидов мембран эукариотических клеток, в частности фосфорилированные производные фосфатидилинозитола. Эти производные освобождаются в ответ на гормональный сигнал (например, от вазопрессина или тиротропина) под действием специфической мембраносвязанной фосфолипазы С. В результате последовательных реакций образуются два потен- циальных вторичных мессенджера – диацилглицерол и инозитол-1, 4, 5 -трифосфат.

Молекулярные механизмы передачи гормонального сигнала Биологические эффекты этих вторичных мессенджеров реализуютсяпо-разному. Диацилглицерол, как и свободны t ионов Са 2+ , действует через мембраносвязанный Са-зависимый фермент протеинкиназу С, которая катализирует фосфорилирование внутриклеточных ферментов, изменяя их активность. Инозитол-1, 4, 5 -трифосфат связывается со специфическим рецептором на эндоплазматическом ретикулуме, способствуя выходу из него ионов Са 2+ в цитозоль.

Молекулярные механизмы передачи гормонального сигнала Гормоны, взаимодействующие с внутриклеточными рецепторами: Изменяют экспрессию генов. Гормон после доставки с белками крови в клетку проникает (путем диффузии) через плазматическую мембрану и далее через ядерную мембрану и связывается с внутриядерным рецептором–белком. Комплекс стероид–белок затем связывается с регуляторной областью ДНК, с так называемыми гормончувствительными элементами, способствуя транскрипции соответствующих структурных генов, индукции синтеза белка de novo и изменению метаболизма клетки в ответ на гормональный сигнал.