Это заболевание часто называют липоидным нефрозом, нулевым повреждением или болезнью малых отростков. При этой форме идиопатического нефротического синдрома световая микроскопия не выявляет совсем или выявляет лишь незначительные изменения в капиллярах почечных клубочков (отсюда и происходит обозначение минимальное изменение), но электронно-микроскопические исследования позволяют обнаружить диффузное сглаживание . Посредством иммунофлюоресцентной микроскопии выявляются или полное отсутствие отложений или неравномерные и неспецифические отложения иммуноглобулина и компонентов системы комплемента. Болезнь минимальных изменений представляет собой наиболее распространенную форму идиопатического нефротического синдрома у детей, и более 70 - 80% случаев этого заболевания приходится на долю детей в возрасте до 8 лет. Это заболевание нередко наблюдается и у взрослых, но на его долю приходится 15-20% случаев идиопатического нефротического синдрома у больных старше 16 лет. Немного большая предрасположенность к развитию этого заболевания отмечается у мужчин. Обычно у таких больных отмечается наличие явного нефротического синдрома, нормальное артериальное давление, нормальное или немного сниженное значение СКФ и доброкачественный осадок мочи. В 20% случаев обнаруживается микроскопическая гематурия различной степени. У детей выделение белка с мочой обычно носит весьма избирательный характер (например, в моче содержатся главным образом альбумин и минимальные количества белков с высокой мол. массой, таких как IgG, a2-макроглобулин или С3), у взрослых больных в моче могут содержаться самые разные белки. Такая картина экскреции белка указывает на крупное зарядоселективное нарушение проницаемости. В моче отсутствуют СЗ и продукты деградации фибрина. Уровни содержания компонентов системы комплемента в сыворотке крови находятся в пределах нормы, за исключением небольшого снижения концентрации C1q. Во время рецидивов концентрации IgG часто бывают значительно сниженными, в то время как уровни содержания IgM умеренно повышены как во время ремиссии, так при рецидиве. В некоторых случаях может иметь место сопутствующая аллергическая реакция (например, на молоко, пыльцу растений и т..д.), наличие в анамнезе недавней иммунизации или инфекционного заболевания верхних дыхательных путей. У некоторых больных при помощи специальных методик можно обнаружить циркулирующие в крови иммунные комплексы. Гистосовместимость по антигену HLA-B12 чаще встречается в тех случаях, когда болезнь минимальных изменений сочетается с атопией, что указывает на возможную генетически обусловленную предрасположенность к этому заболеванию. Иногда развиваются тромбоэмболические осложнения, но тромбоз почечных вен происходит редко.
Могут наблюдаться самопроизвольные ремиссии и рецидивы тяжелой протеинурии, обычно по необъяснимым причинам. Интересно отметить, что идентичное поражение встречается у тех больных с лимфогранулёматозом, у которых развивается нефротический синдром, что позволяет предположить вовлеченность лимфоцитов в его патогенез. За исключением тех больных, у которых развиваются очаговые и сегментарные склерозирующие поражения (см. ниже), прогрессирующего снижения СКФ не происходит. Острая почечная недостаточность развивается редко. В доантибиотическую эру инфекционное заболевание, вызываемое инкапсулированными микроорганизмами (например, стрептококками), было ведущей причиной летального исхода, но в настоящее время показатель смертности очень низок и большинство случаев смерти связаны скорее с осложнениями, вызванными проводимым лечением, чем самим заболеванием. В редких случаях острая почечная недостаточность может развиться даже в отсутствие выраженной гиповолемии. Механизм этого феномена неясен, но может быть связан с обструкцией канальцев вследствие тяжелой протеинурии или глубокого сглаживания, происходящего в эпителиальных клетках клубочков. Почечная недостаточность поддается воздействию стероидов и мочегонных средств.
Поскольку этиология и патогенез болезни минимальных изменений неизвестны, лечение эмпирическое и симптоматическое. Большое число данных указывает на то, что кортикостероиды заметно усиливают естественную для этого заболевания тенденцию переходить в самопроизвольную ремиссию. Стероиды следует принимать перорально ежедневно или через день; обе схемы, по-видимому, одинаково эффективны, но последний вариант лечения связан с меньшей частотой случаев осложнений. Схема начального лечения больных следующая: ежедневный прием преднизона (60 мг/м 2 детям; 1-1,5 мг/кг взрослым) в течение 4 нед, затем прием преднизона через день (35-40 мг/м детям, 1 мг/кг взрослым) также в течение 4 нед. У подавляющего большинства восприимчивых к лечению больных эффект от лечения наступает через 4 нед после его начала, но иногда для получения благоприятного результата требуется больше времени. Отсутствие реакции на проводимое лечение в течение 8 нед обычно указывает на ошибку в диагнозе и должно побудить к повторному исследованию биоптата. У многих из тех больных, у которых был получен положительный результат лечения, отмена стероидов часто вызывает рецидив заболевания; это обычно происходит в течение первого года после прекращения лечения. Больных с рецидивами можно лечить по первоначальной схеме, описанной выше, но с постепенной отменой преднизона, проводя в течение 3 - 6 мес поддерживающую терапию с назначением перорального приема 5 - 10 мг препарата ежедневно или через день. Для лечения больного с развившейся зависимостью от стероидов или больного, страдающего множественными рецидивами, можно использовать краткосрочный курс терапии циклофосфаном (2 - 3 мг/кг в сутки) или хлорбутином (0,1 - 0,2 мг/кг в сутки) в течение 8 - 10 нед. Оба этих препарата в сочетании со стероидами применяемые с целью вызвать ремиссию, снижают вероятность последующего рецидива. Однако они оказывают неблагоприятное побочное влияние на костный мозг, а циклофосфан - также на гонады и на мочевой пузырь. Поэтому при их использовании крайне необходимо тщательно контролировать гематологические показатели и состав мочи. Эти лекарственные средства могут оказывать и онкогенное действие. Что касается азатиоприна, то его применение не приводит к длительной ремиссии. Использование цитотоксических средств следует зарезервировать для лечения тех больных, у которых развиваются серьезные или угрожающие жизни осложнения после проведения неоднократных курсов стероидной терапии. Долгосрочный прогноз после лечения лиц, страдающих болезнью минимальных изменений, благоприятный; 10-летнего срока выживаемости можно ожидать более чем у 90% больных, хотя у некоторых из них развивается почечная недостаточность, обычно как следствие очаговых склерозирующих поражений клубочков (см. ниже).
Таблица 223-4. Идиопатический нефротический синдром
Характерные признаки, лежащие в основе первичных заболеваний почек
3,1,1 Лечение БМИ.
3,1,1,1 Лечение дебюта БМИ.Для лечения дебюта НС при БМИ настоятельна рекомендована монотерапия глюкокортикоидами (иммуносупрессивная терапия первой линии).
Рекомендовано применение преднизолона или преднизона* в суточной дозе 1 мг/кг в один прием (максимум 80 мг) или прием через день дозы 2 мг/кг (максимум 120 мг) (альтернирующий режим), также в один прием. Уровень убедительности рекомендаций C(уровень достоверности –2).
Комментарий. Преднизолон является синтетическим глюкокортикоидом, активным метаболитом преднизона. Преднизолон и преднизон являются эквивалентами, используемыми в тех же дозах.
При наличии относительных противопоказаний (сахарный диабет, психические расстройства, тяжелый остеопороз, язвенная болезнь и тд;) или при непереносимости преднизолона рекомендуется применение иммуносупрессивной терапии второй линии (см раздел 3,1,1,7).
При развитии полной ремиссии в любые сроки от начала терапии, первоначальная доза глюкокортикоидов сохраняется еще по крайней мере на 1 неделю при общей продолжительности лечения в первоначальной дозе не менее 4-х недель.
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности –2).
При отсутствии ремиссии в течение 4-8 недель, рекомнедовано продление терапии преднизолоном в начальной дозе может до 16 недель, что связано с более поздним ответом взрослых на терапию по сравнению с детьми.
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности –2).
Рекомендовано отсутствие ремиссии в течение 16 недель терапии преднизолоном в дозе 1 мг/кг/сут расцениваить как стероидную резистентность БМИ, в том случае, когда исключены другие причины нефротического синдрома.
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности –2).
·В случае неполной ремиссии (снижение протеинурии на 50% от исходной с абсолютным уровнем 0,3 - 3,4 г/сутки и нормальным уровнем альбумина крови) в ответ на терапию глюкокортикоидами, что не характерно для БМИ, рекомендовано исключение других причин протеинурии.
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности –3).
Комментарии. После морфологической верификации БМИ, основной схемой лечения, как у детей, так и у взрослых, считается назначение преднизолона в высоких дозах. Большинство пациентов отвечают на терапию стероидами развитием полной ремиссии, определяемой как снижение протеинурии до < 300 мг/сутки или соотношение белок/креатинин мочи.
У взрослых преднизолон назначается в дозе 1 мг/кг/сутки, но не выше 80 мг/сут или через день в дозе 2 мг/кг/сут, но не выше 120 мг . Дозу желательно принимать утром, после еды, между 7 и 10 часами утра, во избежание подавления функции надпочечников. Эффективность ГК при БМИ, по-видимому, обеспечивается как за счет их иммуносупрессивного /противовоспалительного эффектов, так и за счет прямого действия на подоциты. В культуре подоцитов человека обнаружено наличие ГК рецепторов и компоненты сигнальных путей для ГК рецепторов . Показано, что ГК повышают стабильность актиновых филаментов, увеличивают внутриклеточное содержание полимеризованного актина и вызывают значительное повышение активности внутриклеточного энзима RhoA-гуанинтрифосфатазы (RhoA-GTPasa) .
Длительность приема начальной дозы преднизолона должна быть не менее 4-х недель, несмотря на то, что протеинурия может снизиться значительно, вплоть до полного исчезновения, в течение первых 1-2-х недель лечения . При развитии ответа на терапию после 4-х недель, со стабильным исчезновением протеинурии в течение одной-двух недель, дозу преднизолона снижают до 0,8 мг/кг/сут. Одновременно со снижением дозы рекомендуется перевести пациента на альтернирующую схему приема, когда пациент получает двойную суточную дозу преднизолона через день, что составит 1,6 мг/кг/48час . Преимуществ в отношении достижения ремиссии и профилактики рецидивов альтернирующая схема приема не имеет, но позволяет уменьшить негативные эффекты длительной терапии кортикостероидами . Указанная доза оставляется на один месяц и затем постепенно, во избежание синдрома «отмены», снижается, с общей длительностью лечения после достижения ремиссии не менее 6 месяцев . Следует помнить, что у взрослых, как и у детей, риск возникновения обострения снижается при увеличении общей длительности лечения. Снижение дозы преднизолона возможно по следующей схеме: 0,2 -0,4 мг/кг /48час один раз в 2 недели до дозы 60 мг/ 48 час, после чего снижают медленнее - 0,1 мг/кг/48 час. После достижения дозы 20мг/48 час продолжают постепенное снижение дозы по 2,5 мг 1раз в 2 недели до полной отмены .
У пациентов старше 65 лет, из-за высокого риска токсичности и, возможно, большей эффективности преднизолона в пожилом возрасте, начальную терапию начинают в той же дозе, но уже через 4 недели лечения, независимо от результата, дозу снижают. Одновременно рекомендуется перевод на альтернирующий прием в дозе 1,6 мг/кг/48ч (не более 120 мг через день) еще на 4 недели. В связи с меньшей вероятностью рецидива и, как упоминалось, большим риском токсичности, у пожилых людей снижение дозы преднизолона может происходить в более быстром темпе - по 0,4 мг/кг/48 ч каждые 2 недели до дозы 1,2 мг/кг/48 При отсутствии ремиссии эта доза оставляется еще на 4 недели и затем продолжается снижение по общей схеме до минимальной поддерживающей (5-10 мг/сут) с общей длительностью лечения до 6 месяцев .
При отсутствии эффекта, лечение в максимальной дозе преднизолона рекомендовано продолжить до 16 недель . Отсутствие эффекта на протяжении, по крайней мере, 16 недель лечения, принято расценивать как стероидная резистентность . Возможна также более щадящая схема назначения преднизолона, когда при неэффективности лечения в течение 8 недель пациент, при отсутствии противопоказаний и побочных эффектов, переводится на прием преднизолона в дозе 1,6 мг/кг/48ч на срок ещё до 8 недель. При отсутствии эффекта в течение 16 недель лечения дозу преднизолона постепенно, по указанной выше схеме, снижают до поддерживающей (0,2-0,3 мг/кг/сут) и присоединяют иммуносупрессивную терапию. Препаратом выбора в лечении подоцитопатий является циклоспорин А, учитывая, что этот препарат обладает не только иммунносупрессивным, но непосредственным действием на уровне цитоскелета подоцитов .
3,1,1,2 Лечение дебюта БМИ в период отмены преднизолона.
После достижения полной ремиссии, рекомендовано постепенное снижение дозы глюкокортикоидов (в среднем - 0,04 мг/кг/нед), с общей продолжительностью периода отмены до 6 месяцев.
При нарастании протеинурии более 300 мг/сут в период отмены преднизолона, после достигнутой ранее ремиссии, рекомендовано вновь увеличить его дозу до уровня, предшествующего развитию обострения. После повторного исчезновения протеинурии, эту же дозу оставить еще на 1-2 недели, а затем вновь приступить к отмене преднизолона, но более медленными темпами (в среднем - 0,02 мг/кг/нед).
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности –1).
При развитии рецидива нефротического синдрома в период отмены преднизолона, рекомендовано вновь увеличить дозу преднизолона до первоначального уровня (1 мг/кг/сут). После достижения повторной ремиссии снижение дозы проводить в обычном режиме, но при приближении к уровню предшествующего рецидива скорость снижения замедлить (средняя доза 0,02 мг/кг/нед).
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности –1).
3,1,1,3 Лечение БМИ при стероидной зависимости.
При развитии двух и более рецидивов стабильной протеинурии больше 300 мг/сут или нефротического синдрома, возникающих во время снижения дозы преднизолона или в течение двух недель после его отмены (стероидная зависимость) рекомендовано к терапии преднизолоном присоединить иммуносупрессивную терапию второй линии или назначить её в качестве монотерапии (см раздел 3,1,1,7).
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности –2).
3,1,1,4 Лечение БМИ при рецидивах БМИ.
Рецидивом при БМИ называют развитие нефротического синдрома или изолированной протеинурии более 300 мг/сут. После достигнутой ранее полной ремиссии.
3,1,1,4,1 Лечение БМИ при редких рецидивах.
Редкими называются рецидивы, возникающие однократно или повторно, но не чаще чем раз в 12 мес после длящейся не менее 1 месяца ремиссии.
При редких рецидивах нефротического синдрома рекомендуется назначение глюкокортикоидов как и в дебюте БМИ (см раздел 3,1,1,1).
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности –2).
При редких рецидивах БМИ, проявляющихся изолированной протеинурией ненефротического уровня, рекомендовано назначение нефропротективной терапии (ингибиторы ангиотензин превращающего фермента, блокаторы ангиотензиновых рецепторов) без применения глюкокортикоидов.
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности –2).
Комментарии. После наступления ремиссии, в последующем, у пациентов с БМИ возможно развитие рецидива, что определяется как возврат протеинурии более 3,5 г/сутки при достигнутой ранее ремиссии. Риск рецидива у взрослых меньше, чем у детей, хотя и составляет по разным данным от 30 до 80% [ 40, 44]. Обострения могут быть спонтанными, однако чаще провоцируются инфекционным процессом. В последнем случае купирование воспалительного/ инфекционного процесса может привести к спонтанной ремиссии БМИ. При редких обострениях, как правило, сохраняется такая же чувствительность к преднизолону, как и в дебюте. Поэтому при редких обострениях преднизолон назначают по той же схеме, что и в дебюте заболевания .
3,1,1,4,2 Лечение БМИ при частом рецидивировании.
Частым рецидивированием называют развитие 2-х и более обострений в течение 6 месяцев или 3-х и более обострений в течение 12 месяцев после достигнутой ранее ремиссии.
При частом рецидивировании НС при БМИ рекомендуется применение иммуносупрессивной терапии второй линии (см) в качестве монотерапии или в сочетании с низкими дозами глюкокортикоидов (20-40 мг/сут) (см раздел 3,1,1,7).
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности –2).
Комментарии. При частых обострениях, как и при стероидной зависимости, как правило, сохраняется чувствительность к преднизолону, однако частое длительное назначение его в больших дозах приводит к развитию серьезных побочных эффектов, включая ятрогенный синдром Кушинга, стероидный диабет, задержку жидкости, артериальную гипертензию, инфекции, миопатию, остеопороз с патологическими переломами, стероидные язвы желудка, катаракту, кожные изменения, психические расстройства и пр. . В случаях стероидной зависимости, частых обострений, развития стероидной токсичности, а также при наличии относительных противопоказаний для назначения преднизолона (выраженное ожирение, декомпенсированный сахарный диабет, выраженный остеопороз, психические расстройства) и при стероидной резистентности, терапия БМИ проводится с использованием иммуносупресивной терапии (цитостатики и/или биологические препараты).
3,1,1,5. Лечение БМИ при стероидной резистентности.
Стероидная резистентность при БМИ определяется как отсутствие ремиссии нефротического синдрома при лечении преднизолоном в дозе 1 мг/кг/сут в течение 16 недель.
При истинной стероидной резистентности БМИ рекомендуется применение иммуносупрессивной терапии второй линии (см Лечение БМИ при стероидной зависимости) в качестве монотерапии или в сочетании с низкими дозами глюкокортикоидов (20-40 мг/сут) (см раздел 3,1,1,7).
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности –2).
Комментарии. Стероидная резистентность не характерна для БМИ, в среднем встречается в 8-20% случаев. При наличии стероидной резистентности необходимо еще раз провести дифференциальный диагноз БМИ и исключить другие причины нефротического синдрома, в том числе ФСГС.
3,1,1,6 Лечение БМИ при развитии осложнений терапии глюкокортикоидами.
При развитии серьезных осложнений терапии преднизолоном (выраженный синдром Кушинга, стероидный диабет, психические расстройства, стероидный остеопороз, стероидная язва и тд;) до достижения ремиссии нефротического синдрома рекомендуется постепенное снижение дозы преднизолона до поддерживающей или до полной отмены, с одновременным присоединением иммуносупрессивной терапии второй линии (см раздел 3,1,1,7).
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности –2).
3,1,1,7. Иммуносупрессивная терапия БМИ второй линии.
К иммуносуппрессивной терапии БМИ второй линии относятся ингибиторы кальциневрина и циклофосфамид. Препараты иммуносупрессивной терапии второй линии могут назначаться как монотерапия или в сочетании с низкими дозами глюкокортикоидов.
При стероидной зависимости, частом рецидивировании, стероидной резистентности, наличии относительных противопоказаний к преднизолону или при развитии стероидной токсичности рекомендуется применять ингибиторы кальциневрина (циклоспорин в начальной дозе 2-2,5 мг/кг/сут, не более 3-5 мг/кг/сут, или такролимус 0,05 мг/кг/сут. , разделенные на два приема) на протяжении 1-2-х лет.
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности –2).
Рекомендоно подбор дозы ингибиторов кальциневрина производить на основании контроля их концентрации в крови. Оптимальной для циклоспорина при БМИ считается концентрация в нулевой точке С0 (через 12 часов после приема препарата) - 80-125 (150) нг/мл, для такролимуса – 5 – 10 нг/мл.
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности –1).
Контроль концентрации ингибиторов кальциневрина в крови рекомендовано производить в первый месяц лечения 1 раз в неделю, во 2-ой месяц лечения - 1 раз в 2 недели, 3 - 6 месяцы – 1 раз в месяц и далее 1 раз в 2 месяца.
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности –1).
Комментарии. Терапевтическая концентрация ингибиторов кальциневрина в крови поддерживается на протяжении 1 года, затем подобранная ранее доза постепенно, в течение 2-3-х месяцев снижается наполовину, сохраняется еще на 5-6 месяцев и затем вновь постепенно, во избежание развития рецидива заболевания, снижается до полной отмены с общей длительностью периода снижения не менее года.
Рекомендовано в качестве альтернативы ингибиторам кальциневрина назнчание циклофосфамида. Циклофосфамид назначают per os в дозе 2-2,5 мг/кг/сут на протяжении 8 недель.
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности –2).
Повторное назначение циклофосфамида при рецидивах не рекомендуется из-за его токсичности.
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности –4).
При непереносимости /противопоказаниях для кортикостероидов, ингибиторов кальциневрина и циклофосфамида, рекомендуется рассмотреть возможность назначения мофетила микофенолата 500 – 1000 мг дважды в день (или эквивалентные дозы кишечнорастворимого микофенолата натрия) на протяжении 1-2-х лет.
Комментарии. Иммуносупрессивная терапеия может назначаться в качестве самостоятельного лечения или в сочетании с малыми дозами преднизолона (10-20 мг/сутки). Особое место в лечении БМИ занимает циклоспорин А. Согласно классическим представлениям, ЦсА является ингибитором кальциневрина и обратимо ингибирует пролиферацию лимфоцитов, в первую очередь Т-клеток. Главной мишенью действия циклоспорина являются СD4+Т клетки (Т-хелперы), в которых он блокирует синтез интерлейкина-2 (ИЛ-2), необходимый для генерации и пролиферации Т-цитоксических клеток из их предшественников . Но эффекты ЦсА не ограничиваются иммуносупрессией. ЦсА действует непосредственно на уровне подоцита, оказывая прямой антипротеинурический эффект за счет стабилизации его актинового цитоскелета посредством блокады дефосфорилирования синаптоподина . Таким образом, ЦсА, помимо воздействия на иммунное (Т- и В- лимфоциты) звено патогенеза первичных и вторичных гломерулопатий, обладает уникальными свойствами восстанавливать структуру и функцию подоцитов, что определяет его выраженный антипротеинурический эффект при НС. ЦсА успешно применяется при лечении подоцитопатий, и, в частности, БМИ. ЦсА (в виде микроэмульсии) назначается в дозе 3-5 мг/кг/день в 2 приема. Начальная доза может быть 2-3 мг/кг/день с увеличением дозы каждые 2 недели до достижения ремиссии, максимальной дозы или токсичности . ЦсА имеет большую межиндивидуальную биодоступность при пероральном приеме. При этом он является лекарством с низким терапевтическим индексом, что означает узкий диапазон между терапевтической и токсической концентрациями. Это требует индивидуализации и постоянного контроля дозы на основе определения концентрации препарата в крови для обеспечения терапевтического эффекта и предотвращения токсических реакций. Наилучшим методом определения профиля препарата в крови является 12 часовая серийная оценка концентрации препарата в крови с построением кривой «концентрация - время» и оценкой площади под кривой (AUC0-12). Традиционно используется нулевая точка С0 (минимальный уровень), которая определяет уровень ЦсА в крови через 12 часов после приема препарата. Оптимальным значением по нулевой точке (С0) может считаться уровень 100-200 нг/мл. При применении ЦсА в качестве базовой терапии обострения, он назначается в указанных выше дозах в сочетании с преднизолоном в дозе 0,6 мг/кг/сутки в течение месяца, желательно, в альтернирующем режиме. Далее дозу преднизолона постепенно снижают до 0,15 мг/кг/сут (не более 15 мг/сутки) и сохраняют ее до 12 мес. По истечении первых 12 месяцев, дозу преднизолона снижают далее, до поддерживающей – 0,10 мг/кг с общей длительностью лечения до 24 мес. Для поддержания ремиссии возможно применение одного ЦсА. Однако представляется патогенетически целесообразным сочетанное назначение ЦсА с низкими дозами преднизолона до окончания приема ЦсА с общей длительностью лечения до 24 мес . При рецидиве протеинурии не-нефротического уровня, доза ЦсА может быть временно увеличена на 1-2 мес. И затем вновь постепенно снижена.
Побочные эффекты при применении ЦсА являются дозо-зависимыми и, при применяемых в нефрологической практике дозах, они, как правило, выражены умеренно и являются обратимыми. К наиболее частым относятся артериальная гипертензия, нефротоксичность, гирсутизм, гиперплазия десен, тремор, гиперлипидемия, гипергликемия, гиперурикемия, кроме того, частые, но обычно мягкие и транзиторные ЖКТ расстройства, в виде анорексии, тошноты, рвоты, диареи, абдоминального дискомфорта, а также гиперкалиемия и, как для любой иммуносуппрессии, инфекции .
При лечении ЦСА ремиссия достигается, как правило, в течение 12 недель лечения. В связи с высоким риском рецидива при резкой отмене ЦсА, общим правилом при лечении ЦА является длительное лечение и постепенное снижение дозы. При этом возможно два подхода. При первом, после 3 месяцев стабильной ремиссии дозу постепенно очень медленно снижают до минимальной, поддерживающей ремиссию (обычно меньше 1-2 мг/кг/сутки) с общей длительностью лечения 12-24 мес . При втором подходе, несмотря на достижение ремиссии, первоначальную дозуЦсА назначают в течение 12 месяцев, затем её постепенно (0,5 мг/кг/сутки с 4-8 недельными интервалами) уменьшают до минимальной поддерживающей (не более 2 мг/кг/сутки) и сохраняют её до общей продолжительности курса терапии до 24 мес. Такая длительность лечения, с постепенной отменой ЦсА, увеличивает вероятность устойчивой ремиссии .
Для предотвращения развития нефротоксичности при применении ЦсА необходимо контролировать уровень креатинина крови каждые 2 недели в течение первых 2-х месяцев, затем один раз в месяц в течение 6 месяцев и затем, по крайней мере, раз в 2 месяца. При увеличении концентрации креатинина в крови более чем на 30% по сравнению с его базальным уровнем (даже в пределах нормального диапазона) требуется снижение дозы ЦсА - обычно на 1 мг/кг/сут. Если доза снижена на 1 мг/кг/сут и через 1-2- недели уровень креатинина остается 30% от начального, ЦсА временно отменяется. Когда креатинин снижается до уровня, не превышающего начальный на 15%, можно возобновить ЦсА в более низких дозах . Несмотря на потенциальную нефротоксичность ЦсА, наблюдения за пациентами, получавшими ЦсА до 4-7 лет, показывают, что длительный прием препарата в низких дозах может быть безопасным . Тем не менее, при длительности лечения до 2-х лет и более для выявления морфологических признаков циклоспориновой токсичности может обсуждаться проведение повторной нефробиопсии .
При неэффективности ЦСА в течение 6 месяцев при БМИ, лечение должно быть прекращено, а диагноз пересмотрен, возможно, с повторной нефробиопсией. Широкое применение ЦсА может быть ограничено из-за его высокой стоимости. Для уменьшения дозы, а значит и стоимости препарата (до 37-80%), возможно его совместное применение с ингибиторами CYP3A4, фермента, метаболизируюшего ЦсА, в частности, с противогрибковым препаратом кетоконазолом. . Данная тактика нашла применение в трансплантационной нефрологии. Однако при лечении гломерулопатий используется редко.
Другим препаратом, относящимся к группе ингибиторов кальцинейрина, является Такролимус (ТАС), относящийся к макролидам. Комплекс такролимуса, внутриклеточного связывающего белка FKBP-12, кальция, кальмодулина и кальцинейрина ингибирует фосфатазную активность кальцинейрина и подавляет транскрипции интерлейкина-2 (IL-2) и интерферона-?, а также IL-3, IL-4, IL-5, гранулоцит-макрофаг колоний стимулирующего фактора (GM-CSF), и фактора некроза опухоли–? (TNF-?). Все это приводит к подавлению ранних этапов активации Т-лимфоцитов [ 194]. По сравнению с ЦсА, ТАС вызывает более мощное подавление цитокинов, а его профиль побочных эффектов несколько отличен от ЦсА. И все же, к наиболее частым побочным эффектам, являющимся дозо-зависимыми, относятся нефротоксичность, артериальная гипертензия, гиперкалиемия, гиперурикемия, гипергликемия, тремор, желудочно-кишечные расстройства, алопеция. ТАС, по сравнению с ЦсА, не вызывает гипертрихоза и гиперплазии десен, характеризуется меньшей нефротоксичностью , но чаще возникает гипергликемия. При приеме ТАС необходим постоянный контроль функции почек и мониторирование других побочных эффектов, желательно определение уровня препарата в крови, что значительно увеличивает стоимость лечения. Такролимус назначают в дозе 0,1 - 0,2 мкг/кг/сутки, с постепенным снижением дозы до поддерживающей при получении клинического эффекта. Известно о хороших результатах назначения ТАС при стероидзависимом и стероидрезистентном нефротическом синдроме у детей и у взрослых . Однако информация о применении ТАС при БМИв настоящее время ограничена.
Еще одним препаратом, широко применяемым при БМИ при стероидной резистентности, стероидной зависимости, при частом рецидивировании, а также при противопоказаниях к преднизолону и до сих пор, несмотря на высокую токсичность, считающийся стандартом в этих ситуациях , является циклофосфамид (ЦФ), относящийся к цитостатиком алкилирующего действия. Однако, несмотря на невысокую цену, назначение ЦФ нежелательно из-за его токсичности, включающей миелотоксичность, развитие тяжелых и оппортунистических инфекций, геморрагического цистита риск злокачественных новообразований, гонадотоксичность, а также желудочно-кишечные расстройства, облысение. Кроме того, при назначении ЦФ, его эффективность при частых обострениях и стероидной зависимости гораздо выше, чем при стероидной резистентности. А те пациенты, кто, при стероидной резистентности чувствительны к ЦФ, как правило, чувствительны и к ЦсА . ЦФ может назначаться перорально в дозе 2-2,5 мг/кг/сутки в течение 8-12 недель или внутривенно 500-750 мг/м2/мес. В течение 6 месяцев . ЦФ, при стероидной зависимости и при частых обострениях, обычно назначается в сочетании с малыми дозами преднизолона, но считается, что при частых обострениях он высокоэффективен и при самостоятельном назначении. Суммарная доза ЦФ не должна превышать 200 мг/кг . Кроме того, из-за кумулятивного характера токсических эффектов, повторные курсы терапии ЦФ назначаться не должны .
Препараты микофеноловой кислоты (МФК) (микофенолата мофетил – ММФ, кишечнорастворимый микофенолат натрия - КР-МН) также используются при БМИ. МФК - ингибитор ключевого фермента синтеза de novo гуанозиновых нуклеотидов - инозин 5-монофосфат ДГ, преимущественно изоформы II типа, вследствие чего происходит селективное ингибирование активированных Т- и В- лимфоцитов, не имеющих других путей синтеза нуклеотидов. МФК не оказывает существенного влияния на другие ткани с высокой пролиферативной активностью (нейтрофилы, кожа, кишечник, костный мозг), которые имеют запасной путь ресинтеза нуклеотидов . Это объясняет меньшую токсичность МФК, по сравнению с ЦФ. К побочным эффектам МФК относятся желудочно-кишечные расстройства, инфекции, лейкопения, лимфопения, гепатотоксичноть, при длительном применении увеличивается риск развития злокачественных новообразований . Есть данные об эффекте препаратов МФКпри БМИ при стероидной чувствительности, при частых обострениях и при стероидной зависимости у детей и взрослых, а также при неэффективности ЦФ . Однако, данные о применении препаратов МФК при БМИ не подтверждены большими контролируемыми исследованиями. Существует мнение, что МФК оказывает лучший эффект при пролиферативных формах гломерулонефритов . Вероятно, препараты МФК могут быть назначены пациентам с БМИ с частыми обострениями и с осложнениями стероидной терапии при наличии возможных противопоказаний для ЦсА. Начальная доза для взрослых может быть 2 г/сутки для ММФ (1440 мг для КР-МН), которая назначается до развития полной ремиссии с последующим снижением дозы до 1,5 г/сутки (1080 для КР-МН) на 2 месяца, а затем и до 1 г/сутки (720 мг для КР-МН). В такой дозе, при хорошей переносимости, возможно продолжение лечения до 2-х лет. Однако при отмене препарата после лечения, в течение 1-2-х лет описаны рецидивы в 68% случаев .
Ритуксимаб (РТХ)- представляет собой химерное моноклональное антитело мыши/человека, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20, расположенным на пре-B-лимфоцитах и зрелых B-лимфоцитах и вызывает лизис этих клеток по комплемент-зависимому и комплемент независимому механизмам. При широком использовании в клинической практике РТХ характеризуется безопасностью и хорошей переносимостью у большинства пациентов. Тем не менее, могут встречаться инфузионные реакции (лихорадка, озноб, сыпь, бронхоспазм, гипотензия) и тяжелые инфекции вследствии лейкопении и гипогаммаглобулинемии. Области применения РТХ при иммунной патологии почек в настоящее время быстро расширяются, в частности с 2013 года в показания к его применению включены АНЦА-ассоциированные васкулиты. Имеются сообщения об успешных однократных и повторных назначениях этого препарата при БМИ при стероидной зависимости и при стероидной резистентности. Единых схем назначения РТХ при БМИ нет. Вводимые дозы варьировали между 375 мг/м2 раз в неделю в течение 4-6 недель и однократным введением той же дозы. Длительность ремиссии, как правило, соответствовала длительности супрессии В-клеток, возможно развитие рецидивов . Предлагается использование препарата в качестве стероидсберегающего препарата при стероидной резистентности и стероидной зависимости .
В качестве теоретического обоснования эффекта РТХ при БМИ обсуждаются возможные механизмы влияния В-лимфоцитов на активацию и регуляцию Т-лимфоцитов как за счет секреции цитокинов (IL-10, TGF-beta, IL-6), так и посредством прямого их контакта за счет экспрессии на поверхности клеток молекул, обеспечивающих костимулирующие сигналы (CD80/86,MHCH, CD40, OX40). Одна интересная теория предполагает, что эффект РТХ осуществляется не только за счет истощения В клеток, но и за счет, по крайней мере, частично, индукции Т-регуляторных клеток . Кроме того, Fornoni et al показали, что ритуксимаб, помимо действия на В лимфоциты, оказывает непосредственный эффект на подоциты, стабилизируя их цитоскелет, и предупреждает их апоптоз за счет взаимодействия с продуцируемым подоцитами протеином SMPDL-3b (подобная кислой сфингомиелиназе фосфодиэстераза 3b) и регулирования активности кислой сфингомиелиназы (ASM-азы)). Для принятия обоснованного решения о назначении РТХ необходима информация, полученная в многоцентровых рандомизированных клинических исследованиях.
Азатиоприн (АЗА) - дериват меркаптопурина-6, включаясь в метаболические реакции, нарушает синтез нуклеиновых кислот, ингибируя пролиферацию клеток, особенно лимфоцитов. В высоких дозах (10 мг/кг) угнетает функцию костного мозга, подавляет пролиферацию гранулоцитов, вызывает лейкопению. Опыт применения АЗА при БМИ небольшой и неопределенный, но есть данные об эффективности АЗА при БМИ, резистентной к кортикостероидам .
3,1,1,8 Лечение вторичных форм БМИ.
При развитии вторичных форм БМИ устранение первичной причины (отмена лекарственного препарата, лечение первичного заболевания) может привести к ремиссии нефротического синдрома. При лечении вторичных форм БМИ могут быть использованы схемы лечения первичной формы БМИ.
3,1,1,7 Лечение отеков при БМИ.
Лечение пациентов с БМИ и нефротическим синдромом рекомендовано начинать с момента диагностики последнего, еще до уточнения морфологии заболевания и должно быть направлено на ликвидацию отеков, а также на лечение и профилактику других проявлений и осложнений НС.
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности--2).
Комментарии. Отеки при НС частот имеют резистентный к лечению характер и требуют комплексного подхода к лечению. Рекомендуется ограничение натрия с пищей при НС до 6- 7,5 г NaCl в сутки , жидкости - до 1, 5л в сутки, при рефрактерных отеках и при снижении диуреза - резкое ограничение, с определением объема потребляемой жидкости по объему диуреза с учетом внепочечных потерь, которые составляют около 500 мл/сут. При НС рекомендуется применение петлевых диуретиков с целевым снижение веса. При отсутствии экстренных показаний, не больше 1 кг/сут. Во избежание развития нарушений гемодинамики. При НС рекомендуют преимущественно внутривенное введение диуретиков:
Так как образование нефротических отеков, так или иначе, связано с задержкой натрия, их лечение требует, в первую очередь, ограничения натрия с пищей. Натрий необходимо ограничивать даже при использовании диуретиков, так как их эффект обратно пропорционально потреблению соли. Обычное потребление натрия составляет около 4-6 г/сутки. Потребление Na+ с пищей при НС должно быть ограничено до 2,5 - 3 г/сутки, что соответствует 6- 7,5 г NaCl в сутки [Смирнов АВ, Кучер АГ, Каюков ИГ, Есаян АМ. Руководство по лечебному питанию для больных хронической болезнью почек. СПб. Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2009, 240 с]. Жидкость рекомендуется ограничивать до 1, 5л в сутки. Резкое ограничение жидкости необходимо только при рефрактерных отеках и при снижении диуреза. В этом случае объем потребляемой жидкости должен определяться объемом диуреза с учетом внепочечных потерь, которые составляют около 500 мл/сут.
Для лечения генерализованных нефротических отеков при БМИ традиционно используют петлевые диуретики (фуросемид, буметанид, торасемид), ингибирующие реабсорбцию NaCl в толстом восходящем колене петли Генле. При отсутствии экстренных показаний, целевое снижение веса при назначении мочегонных не должно быть больше 1 кг/сут. Во избежание развития нарушений гемодинамики вследствие электролитных расстройств и гиповолемии, и связанных с ними осложнений. Однако при НС может отмечаться разная степень резистентности к диуретикам, так как их фармакодинамика и фармакокинетика часто изменены и, несмотря на высокие дозы петлевых диуретиков, не удается добиться отрицательного баланса натрия и уменьшения отеков.
При НС предпочтительнее внутривенное введение диуретиков. При пероральном приеме биодоступность мочегонных препаратов как между разными классами, так и внутри одного класса, а также для одного и того же препарата может значительно различается. К примеру, при энтеральном приеме абсорбция фуросемида варьирует от 10 до 90 %, в то время как абсорбция буметамида и торасемида гораздо стабильнее и выше и составляет 80-100% . Кроме того, отек тканей кишки при НС может замедлять всасывание диуретика .
Важным фактором снижения эффективности диуретиков при НС являются гипоальбуминемия и высокая протеинурия. Вследствие низкого содержания альбумина в крови уменьшается связывание фуросемида с белками плазмы крови, что необходимо для его доставки к перитубулярным капиллярам, вследствие этого увеличивается метаболический клиренс фуросемида в печени и снижается секреция его активной формы в просвет проксимального канальца, где он должен оказывать свое действие. В просвете канальца, вследствие высокого содержания белка при НС, происходит частичная инактивация диуретика альбумином, степень которой может при НС достигать 1/2 - 2/3 концентрации диуретика в просвете канальца .
Для коррекции сниженной эффективности фуросемида при НС доза препарата может быть увеличена. Рекомендации по используемым дозам диуретиков носят эмпирический характер и изменяются в зависимости от имеющейся степени резистентности к мочегонным. При нормальных значениях СКФ (75 мл/мин) разовая доза фуросемида при НС при приеме внутрь не должна превышать 240 мг, суточная - 480 мг , а предельной болюсной дозой при внутривенном (в/в) введении считается - 80-120 мг для фуросемида или эквивалент этой дозы для других петлевых диуретиков (2–3 мг буметанида и 20–50 мг торасемида). Для уменьшения риска токсичности, максимальные болюсные дозы диуретиков обычно вводятся на протяжении 20-30 мин. Более высокие дозы не оказывают дополнительного эффекта, а вероятность побочных эффектов, к которым относятся оттотоксичность, электролитные расстройства и вегетативные нарушения – слабость, головокружение, тошнота и рвота, значительно увеличивается .
Петлевые диуретики имеют очень короткий период полувыведения (? 1,5 - 4 часа), что означает, что при однократном введении препарата в течение длительного периода времени, после окончания его действия, диуретик не оказывает эффекта, а вызванное им в период действия снижение объема циркулирующей жидкости вызывает активную компенсаторную реабсорбцию натрия в дистальном канальце. Этот, так называемый, «адаптивный ответ дистального нефрона» в периоды отсутствия действия диуретика, может привести к нейтрализации его эффекта и, даже, к развитию положительного баланса натрия. В связи с этим, для преодоления реабсорбции натрия в дистальном канальце в период после окончания действия петлевых диуретиков, они могут назначаться чаще одного раза в сутки. Суточная доза, разделенная на два-три приема, при условии, что каждая доза превышает терапевтический порог, дает лучший эффект, чем однократный прием суточной дозы . Как правило, интервал между болюсными введениями адекватных доз должен соответствовать 1-2 периодам полувыведения диуретика . Для фуросемида период полувыведения составляет 1,5 ч, для буметанида – 1 ч, для торасемида – 3-4 При почечной дисфункции он может увеличиваться до 2,6 ч, 1,6 ч и 4-5 ч соответственно .
Другим эффективным методом борьбы с резистентностью к диуретикам является их продолжительная инфузия, что позволяет избежать пиков и падений концентрации и постдиуретической ретенции натрия, а также позволяет создать длительную эффективную концентрацию диуретика в месте его действия, что приводит к увеличению суммарной экскреции натрия. Кроме того, при этом способе введения реже встречаются побочные эффекты больших доз диуретиков. После начальной болюсной дозы диуретика (фуросемид - 40 мг, буметанид – 0,5 мг, торасемид 5 мг), рекомендуется при сохранной СКФ (75 мл/мин) начать инфузию с дозы 10 мг/ч для фуросемида, 0,5 мг/ч для буметанида, 5 мг/ч для торасемида. При отсутствии адекватного диуреза скорость инфузии может быть увеличена с предварительным повторным введением болюсной дозы мочегонного. При снижении СКФ до 25 – 75 мл/мин, рекомендуемая скорость инфузии 10-20, 0,5-1 и 5-10 мг/ч для фуросемида, буметанида и торасемида соответственно. При СКФ < 25 мл/мин – 20-40, 1-2 и 10-20 мг/ч соответственно. При сохранной СКФ (75 мл/мин) рекомендуется в/в введение начальной болюсной дозы фуросемида - 40 мг (буметанида – 1 мг, торасемид 20 мг), затем инфузия фуросемида 10-20 мг/ч (буметанида и торасемида - 1-2 мг/ч и 10-20 мг/ч соответственно). При постоянной инфузии без введения болюсной дозы требуется длительный период, соответствующий четырем периодам полувыведения данного диуретика для достижения его стабильной концентрации .
Другой способ преодоления «адаптивного ответа дистального нефрона» заключается в сочетанном назначении петлевых диуретиков и диуретиков, действующих в дистальном канальце, в частности, тиазидных (гипотиазид – 25-100 мг/сут или метолазон 100 мг/сут). Тиазидные диуретики имеют более длительный период полувыведения и предотвращают или уменьшает задержку натрия после окончания действия петлевого диуретика, увеличивая в эти периоды натрийурез. При длительном применении петлевых диуретиков, не реабсорбированный в петле Генле натрий в больших количествах достигает дистальный нефрон и со временем вызывает гипертрофию клеток дистального канальца и усиленную реабсорбцию натрия в этом сегменте. При сочетанном назначении петлевого и тиазидного диуретика, тиазидный диуретик назначается за 1 час до петлевого для полной блокады дистального канальца к началу действия петлевого диуретика .
Еще одной причиной резистентности к диуретикам может быть прием НПВП, которые за счет снижения ими синтеза простагландинов вызывают вазоконстрикцию и приводят к снижению почечной перфузии и, вызванных диуретками, натрийуреза и диуреза. Кроме того, НПВП могут конкурентно ингибировать секрецию диуретиков в проксимальном канальце и, таким образом, концентрация диуретика в канальце не достигает пороговой, необходимой для реализации его эффекта .
При тяжелом резистентном НС, при уровне альбумина сыворотки крови менее 20 г/л, для временного повышения внутрисосудистого объема и увеличения связывания диуретиков с альбумином, возможно в/в введение 20% бессолевого альбумина (25-50 мг), обязательно, в сочетании с максимальными дозами фуросемида (120 мг). Фуросемид может вводиться болюсом в середине или в конце инфузии альбумина, но для лучшего эффекта при использовании этой комбинации, рекомендуется оба препарата смешивать перед их внутривенным введением. Скорость инфузии 20% раствора альбумина не должна превышать 2-3мл/мин. . Однако, эффект альбумина будет лишь временным, в связи с быстрым его выведением, а кроме того, введение 20% альбумина у пациентов с отсутствием снижения внутрисосудистого объема может спровоцировать развитие гипертензии и отека легких. Из-за риска этих осложнений и не доказанной эффективности метода, его рутинное введение для лечения нефротического синдрома не рекомендуется и должно быть зарезервировано лишь для крайне тяжелых случаев НС, осложненного тяжелой гиповолемией вследствие выраженной гипоальбуминемии .
Назначение препаратов групп ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) и блокаторов ангиотензиновых рецепторов (БАР) при БМИ рекомендуется лишь при наличии резистентного к лечению преднизолоном НС, так как у пациентов с БМИ, в связи со сниженным внутрисосудистым объемом, сочетанное назначение мочегонных и иАПФ может легко привести к развитию клинически выраженной гипотонии и/или азотемии.
При неэффективности диуретиков показано проведение медленной (низкопоточной) продленной вено-венозной ультрафильтрации, с использованием высоко проницаемых мембран, или гемофильтрации . Данные методы являются гораздо более эффективными и безопасными, по сравнению с продолжением наращивания дозы диуретика. При отсутствии этих методов в терапевтическом арсенале нефрологического отделения, возможно применение интермитирующего гемодиализа в режиме сухой ультрафильтрации.
3,2 Хирургическоое лечение.
Не применяется.3,3 Иная терапия,.
В случае развития при БМИ острого повреждения почек, при наличии показаний к заместительной почечной терапии, рекомендовано ее проведениеобязательно в сочетании с кортикостероидами по схеме, применяемой при дебюте БМИ.Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности –1).
Показания к госпитализации:
Все дети в активную стадию должны быть госпитализированы в стационар. Длительность пребывания в стационаре в среднем 14-21 день.
Дети в стадии ремиссии могут наблюдаться в амбулаторных условиях.
3,1 Лечение первого эпизода стероидчувствительного нс при БМИ (НГ).
При развитии НС у детей до года до начала кортикостероидной терапии следует проводить нефробиопсию.Немедикаментозное лечение.
Не рекомендовано ограничение двигательной активности.
Рекомендована сбалансированная диета, количество потребляемого белка- 1,5-2 г/кг и сохранение калоража пищи за счет полиненасыщенных жиров. Бессолевая или с низким содержанием соли (< 2гNa / день) только в период выраженных отеков. При тяжелых отеках: ограничение потребления жидкости.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности –4).
Медикаментозное лечение.
Рекомендовано назначать кортикостероидную терапию (преднизолон) на период не менее 12 недель.
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности –1).
Рекомендовано применять преднизолон внутрь ежедневно в 1 или 2 приема (1B) в начальной дозе 60 мг/м2/24 ч или 2 мг/кг/24 ч, максимально до 60 мг/24 ч (1D) в течение 4–6 недель (1C) с последующим переходом на прием препарата через день (альтернирующий прием), начиная с дозы 40 мг/м2 или 1,5 мг/кг (максимум 40 мг через день) в один прием (1D) с постепенным снижением дозы в течение 2–3 мес. (1B).
Уровень убедительности рекомендаций B-D (уровень достоверности –1).
Комментарии. Общая длительность терапии должна составлять 4-5мес (1B).
3,2 Лечение рецидивирующей формы НС при БМИ.
Кортикостероидная терапия у детей с редкими рецидивами стероидчувствительного НС при БМИ.У детей с редкими рецидивами стероидчувствительного нефротического синдрома (СЧНС) рекомендовано проводить лечение преднизолоном в дозе 60 мг/м2 или 2 мг/кг (максимально 60 мг/24 ч) в 1 или 2 приема до тех пор, пока не будет констатирована полная ремиссия в течение 3 дней.
После достижения ремиссии рекомендовано назначается преднизолон в дозе 40 мг/м2 или 1,5 мг/кг (максимально 40 мг) через день в течение как минимум 4 недель.
Кортикостероидная терапия у детей с часто рецидивирующими и стероидзависимыми формами стероидчувствительного НС при БМИ.
При рецидивах часто рецидивирующей (ЧР) и стероидзависимой формы (СЗ) СЧНС рекомендовано назначать преднизолон ежедневно до тех пор, пока полная ремиссия не будет констатирована в течение не менее 3 дней, и затем преднизолон в альтернирующем режиме в течение не менее чем 3 мес.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности –2).
У детей с ЧР и СЗ СЧНС рекомедовано рассмотреть возможность назначение преднизолона в альтернирующем режиме в самых низких дозах, необходимых для поддержания ремиссии, во избежание серьезных побочных эффектов. В случае неэффективности данной схемы возможен ежедневный прием в минимальной суточной дозе, необходимой для поддержания ремиссии без серьезных побочных эффектов.
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности –2).
У детей с ЧР и СЗ СЧНС, получающих преднизолон в режиме через день, на период эпизодов респираторных и других инфекций рекомендовано назначать преднизолон ежедневно, с целью уменьшения риска обострений.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности –2).
3,3 Лечение ЧР и СЗ СЧНС кортикостероидсберегающими препаратами.
Алкилирующие препараты при лечении часто рецидивирующей и стероидзависимой формы стероидчувствительного НС при БМИ. Эффективность составляет от 30% до 50%. Основные осложнения терапии: цитопения, инфекционные поражения, токсический гепатит, геморрагический цистит, гонадотоксичность.Показаниями у биопсии почки у детей с СЧНС являются (НГ):
отсутствие эффекта при рецидивах после первоначального ответа на кортикостероиды;
высокий индекс подозрения в отношении иной основной патологии;
ухудшение функции почек у детей, получающих КНИ.
Рекомендовано назначать стероидсберегающие препараты у детей с ЧР и СЗ СЧНС в тех случаях, когда развиваются побочные эффекты кортикостероидной терапии.
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности –1).
При ЧР (1B) и СЗ (2C) СЧНС рекомендовано использовать в качестве стероидсберегающих препаратов алкилирующие агенты - циклофосфамид или хлорамбуцил.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности –2).
Назначать циклофосфамид в дозе 2 мг/кг/24 ч в течение 8–12 нед (максимальная кумулятивная доза 168 мг/кг).
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности –2).
Не рекомендовано начинать терапию циклофосфамидом до тех пор, пока не будет достигнута ремиссия с помощью кортикостероидов (2D).
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности –2).
Рекомедовано назначать хлорамбуцил в дозе 0,1–0,2 мг/кг/24 ч в течение 8 нед (максимальная кумулятивная доза 11,2 мг/кг) в качестве альтернативы циклофосфамиду.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности –2).
На фоне приема алкилирующих препаратов глюкокортикостероидная терапия должна быть окончена не более чем за 2 недели до окончания курса алкилирующих препаратов.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности –2).
Не рекомендовано проводить второй курс алкилирующих препаратов.
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности –2).
Левамизол при лечении часто рецидивирующей и стероидзависимой формы стероидчувствительного НС при БМИ.
При лечении ЧР и СЗ СЧНС (1В) рекомедовано назначить левамизол в дозе 2,5 мг/кг через день (2B) в течение как минимум 12 мес (2C), так как у большинства детей при отмене левамизола возникают рецидивы. Препарат назначать под контролем уровня нейтрофилов.
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности –2).
Ингибиторы кальцинейрина (циклоспорин или такролимус) при лечении часто рецидивирующей и стероидзависимой формы стероидчувствительного НС при БМИ.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности –2).
Рекомендовано применять циклоспорин А в начальной дозе 4–6 мг/ кг/24 ч в 2 приема.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности –2).
Комментарии. Начало терапии при достижении ремиссии на фоне глюкокортикоидной терапии и переходе на альтернирующий режим. Контроль эффективности дозы осуществляется путем измерения концентрации препарата в сыворотке крови. Определение концентрации циклоспорина А возможно в двух точках: в точке С0 – определение базального уровня циклоспорина до утреннего приема препарата(или через 12 часов от вечернего приема); в точке C2- определение концентрации через 2 часа после утреннего приема препарата. Эффективная концентрация циклоспорина А при ЧР и СЗ СЧНС при БМИ следующая:
С0- 80-100нг/мл.
С2 – 700-800нг/мл.
Эффективность терапии- 80-90%.
Рекомендовано применять такролимус в начальной дозе 0,1 мг/кг/24 ч в 2 приема вместо циклоспорина А в случае выраженных косметических побочных эффектов циклоспорина.
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности –2).
Комментарии. Принцип назначения такролимус такой как циклоспорина А, тд; контроль эффективности дозы определяется базальным уровнем концентрации препарата в сыворотке крови.
Эффективная концентрация такролимуса в т. С0 – 5-8 нг/мл.
Эффективность терапии- 60-80%.
Основные осложнения терапии: нефротоксичность. При снижении скорости клубочковой фильтрации (СКФ) на 30% дозу КНИ уменьшают вдвое, при снижении СКФ на 50% - отменяют препарат. При длительности терапии более 2,5-3 лет рекомендуется проведение нефробиопсии для выявления возможных морфологических признаков токсичности (повреждение эпителия канальцев, склероз интерстиция и стенок артериол). Также среди побочных действий ЦСА – гепатотоксичность, гиперурикемия, гипертрихоз, гиперкалиемия, гипомагнезиемия, гиперплазия десен.
Для уменьшения токсичности следует мониторировать концентрацию ингибиторов кальцинейрина в сыворотки крови (КНИ).
Уровень убедительности рекомендаций НГ.
Рекомендовано назначать КНИ в течение как минимум 12 мес, так как у большинства детей при отмене КНИ развиваются обострения.
Микофенолаты при лечении часто рецидивирующей и стероидзависимой формы стероидчувствительного НС при БМИ.
Рекомендовано назначать микофенолат мофетил в начальной дозе 1200 мг/м2/24 ч или микофеноловую кислоту начальной дозе 720 мг/м2 в 2 приема в течение как минимум 12 мес, так как у большинства детей при отмене микофенолатов развиваются рецидивы (2C).
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности – 2).
Комментарии. Эффективность терапии составляет 50-60%.
Ритуксимаб при лечении часто рецидивирующей и стероидзависимой формы стероидчувствительного НС при БМИ.
Рекомендовано применять ритуксимаб только у тех детей со СЗ СЧНС, у которых частые рецидивы возникают несмотря на применение оптимальых комбинаций преднизолона и кортикостероидсберегающих препаратов или у тех, у которых развиваются серьезные побочные эффекты этой терапии.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности – 2).
Комментарии. Введение препарата возможно только в условиях стационара в дозе 375мг/2 внутривенно с еженедельным введением в течение 4 недель.
Не рекомендовано использовать мизорибин? в качестве кортикостероидсберегающего препарата при ЧР и СЗ СЧНС при БМИ.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности – 2).
Не рекомендовано использовать азатиоприн в качестве кортикосте-роидсберегающего препарата при ЧР и СЗ СЧНС при БМИ.
3,4 Лечение стероидрезистентной формы НС при БМИ.
Для оценки детей со СРНС требуется (НГ):диагностическая биопсия почки;
оценка функции почек по СКФ и рСКФ;
количественная оценка экскреции белка.
Рекомендовано констатировать стероидную резистентность после 8 недель стероидной терапии без эффекта или 3 пульсов-терапии метил преднизолоном в дозе 20-30мг/кг, но не более 1г/сут. После 6 недель.
Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности – 2).
Рекомендовано использовать КНИ в качестве инициальной терапии у детей со СРНС.
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности – 1).
Рекомендовано роводить терапию КНИ в течение как минимум 6 мес. И прекращать ее, если к этому времени не достигнута частичная или полная ремиссия ПУ.
Уровень убедительности рекомендаций С(уровень достоверности – 2).
Рекомендовано продолжить терапию КНИ в течение как минимум 12 мес. , если через 6 мес. Достигнута хотя бы частичная ремиссия (2C).
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности – 2).
Спонтанные ремиссии нефротического синдрома при мочевых инфекциях возможны, но они развиваются спустя длительное время. Риск осложнений длительного нефротического синдрома, особенно сердечно-сосудистых (ранний атеросклероз) и тромбозов, повышается у взрослых и пожилых больных. Поскольку эти осложнения опасны, общепринята иммунодепрессивная терапия (кортикостероиды, цитостатики, циклоспорин).
При впервые возникшем нефротическом синдроме рекомендуют:
- преднизолон в дозе 1 мг/(кгхсут) до тех пор, пока не будет достигнута полная ремиссия (протеинурия
- в течение 8 нед ремиссия развивается у 50% больных, в течение 12-16 нед - у 60-80% больных. Если наступает частичная ремиссия (протеинурия 0,3 г/сут), лечение минимальных изменений клубочков (липоидного нефроза) продолжают ещё в течение 6 нед и более, после чего возможен переход на приём препарата через день со снижением каждый месяц по 0,2-0,4 мг/кг в течение 48 ч. У 20-40% больных в последующем развиваются рецидивы;
- если ремиссии не наступает, то преднизолон рекомендуют давать с постоянным снижением дозы в целом в течение 4-6 мес, и только после этого больного рассматривают как резистентного к кортикостероидам.
У больных старше 65 лет, имеющих высокий риск побочных эффектов стероидной терапии и достаточно низкий риск рецидивов, снижают дозу и отменяют преднизолон быстрее. При развитии тяжёлых осложнений стероидной терапии следует быстро отменить препарат.
У детей рекомендуют преднизолон . Эту дозу дают до момента развития ремиссии (отсутствие протеинурии в течение не менее 3 дней), наступающей у 90% больных в течение первых 4 нед терапии, затем принимают преднизолон через день.
При противопоказаниях к высоким дозам кортикостероидов (например, сахарный диабет, сердечно-сосудистая патология, тяжёлая дислипидемия, облитерирующий атеросклероз периферических сосудов, психические расстройства, остеопороз и т.д.) лечение минимальных изменений клубочков (липоидного нефроза) начинают с циклофосфамида или хлорбутина , которые при мочевых инфекциях могут привести к ремиссии в течение 8-12 нед. Эффективность такого подхода подтверждена как у взрослых, так и у пожилых больных.
Лечение рецидивов
- Лечение первого рецидива нефротического синдрома проводят по тем же правилам, что и в начале болезни: преднизолон назначают в дозе 1 мг/кгхсут) для взрослых и 60 мг/м 2 /сут для детей до развития ремиссии. Затем дозу постепенно снижают и переходят на приём преднизолона через день (40 мг/м 2 в течение 48 ч для детей и 0,75 мг/кг в течение 48 ч для взрослых), продолжающийся ещё 4 нед.
- При частых рецидивах, или стероидной зависимости, или выраженных побочных эффектах глюкокортикоидов (гиперкортицизм) назначают цитостатики (снижая дозу преднизолона). Обычно алкилирующие цитостатики применяют в течение 12 нед (срок меньший, чем при других морфологических вариантах); при этом около 2/3 стероидзависимых больных остаются в ремиссии в течение 2 лет. Длительное лечение минимальных изменений клубочков (липоидного нефроза) цитостатиками повышает не только вероятность развития и продолжительность ремиссии, но и риск тяжёлых побочных эффектов.
- При продолжающихся рецидивах повторно назначать цитостатики не рекомендуют, так как их токсические эффекты кумулируются. Если нет выраженного гиперкортицизма, вновь применяют кортикостероиды: сначала в виде пульсов метилпреднизолоном (10-15 мг/кг внутривенно 3 дня подряд), затем преднизолон внутрь до развития ремиссии. Такой режим снижает риск осложнений кортикостероид-ной терапии. Если развивается гиперкортицизм, то после достижения ремиссии с помощью глюкокортикоидов назначают циклоспорин в начальной дозе 5 мг/кгхсут). При сохранении ремиссии в течение 6- 12 мес дозу циклоспорина начинают медленно снижать (на 25% каждые 2 мес) для определения минимальной поддерживающей дозы [обычно не менее 2,5-3 мг/кгхсут)]. В любом случае через 2 года лечения циклоспорин желательно отменить из-за риска нефротоксичности.
По сравнению с детьми взрослые отвечают на глюкокортикоиды медленнее и в меньшем проценте случаев. Полные ремиссии нефротического синдрома у 90% детей наступают в течение первых 4 нед лечения, в то время как у взрослых только у 50-60% - в течение 8 нед и у 80% - в течение 16 нед лечения. Это объясняют различиями в режимах лечения детей и взрослых, в частности, более высокими (в 2-3 раза из расчёта на 1 кг массы тела) дозами глюкокортикоидов у детей.
В то же время риск рецидивов у взрослых ниже, чем у детей, что, видимо, связано с более длительным начальным периодом лечения. Установлено, что чем длительнее начальное лечение минимальных изменений клубочков (липоидного нефроза) глюкокортикоидами, тем продолжительнее ремиссия.
Риск развития почечной недостаточности у детей минимален, однако у больных старше 60 лет в 14% случаев развивается хроническая почечная недостаточность.
При стероидной резистентности, возникшей при первом эпизоде или при рецидивах, применяют цитостатики (в течение 2-3 мес) или циклоспорин А - по вышеуказанной схеме. Следует отметить, что у больных с морфологическим диагнозом МИ, не отвечающих на достаточно длительное лечение минимальных изменений клубочков (липоидного нефроза) высокими дозами преднизолона, в повторных биопсиях рано или поздно выявляют фокально-сегментарный гломерулосклероз, который требует особого терапевтического подхода. Таким образом, при лечении больных с мочевыми следует иметь в виду следующие положения:
- Риск осложнений нефротического синдрома у взрослых и особенно пожилых больных выше, чем у детей.
- Стандартное 6-8-недельное лечение преднизолоном даёт ремиссию только у половины взрослых больных МИ.
- Продолжение лечения до 12-16 нед вызывает ремиссию у большинства больных.
- При противопоказаниях к стероидной терапии лечение начинают с цитостатиков.
- При часто рецидивирующем течении или стероидной зависимости используют цитостатики или циклоспорин.
Протеинурия (то есть выделение с мочой более 150 мг белка возникает по нескольким причинам.
Клубочковая протеинурия развивается из-за повышения проницаемости клубочкового фильтра для белков. Канальцевая протеинурия - результат поражения проксимальных канальцев, в которых в норме реабсорбируются мелкие белки, прошедшие через клубочковый фильтр. Гиперпротеинемическая протеинурия возникает из-за избытка какого-либо белка в крови (как правило, это легкие цепи иммуноглобулинов). Канальцевая протеинурия почти никогда не превышает 2 г/сут и не приводит к нефротическому синдрому. Гиперпротеинемическая протеинурия встречается при миеломной болезни; ее нужно заподозрить в случае, если протеинурия обнаруживается сульфосалициловым методом (он выявляет и альбумин, и легкие цепи), но не тест-полосками (выявляют только альбумин). Как и канальцевая протеинурия, она не приводит к нефротическому синдрому.
Таким образом, причиной нефротического синдрома может быть только клубочковая протеинурия. Она может возникнуть при любом поражении клубочкового фильтра, когда базальная мембрана или фильтрационные щели между ножками подоцитов повреждаются или теряют отрицательный заряд.
Шесть главных причин, на долю которых приходится более 90% всех случаев нефротического синдрома, - это болезнь минимальных изменений, фокально-сегментарный гломерулосклероз, мембранозная нефропатия, мезангиокапиллярный гломерулонефрит, диабетический гломерулосклероз и амилоидоз.
У взрослых для диагностики и выбора лечения необходима биопсия. Детям биопсию обычно не делают: в подавляющем большинстве случаев нефротический синдром у них обусловлен болезнью минимальных изменений.
Болезнь минимальных изменений (липоидный нефроз)
Это причина 80% случаев нефротического синдрома у детей младше 16 лет и 20% - в более старшем возрасте (табл. 274.1). Чаще всего болеют дети 6-8 лет. Основное клиническое проявление - нефротический синдром при неизмененном мочевом осадке. Микрогематурию выявляют в 20-30% случаев. Артериальная гипертония и почечная недостаточность очень редки.
Морфологические проявления болезни скудны, за что она и получила свое название. Отложений иммунных комплексов обычно нет, иногда находят небольшую пролиферацию мезангия и скудные отложения IgM и СЗ. Изредка пролиферация мезангия сочетается с отложениями IgA, что наводит на мысль об IgA-нефропатии. Однако клиническая картина и реакция на глюкокортикоидную терапию позволяют легко различить эти заболевания.
Основной морфологический признак выявляется только при электронной микроскопии (рис. 274.3) - это слияние ножек подоцитов.
Этиология болезни минимальных изменений неизвестна, в большинстве случаев никакого провоцирующего фактора выявить не удается (табл. 274.1). Иногда заболеванию предшествуют ОРЗ, иммунизация и аллергические реакции. У больных с аллергией и болезнью минимальных изменений повышена частота аллеля HLA-B12 , что указывает на роль наследственной предрасположенности.
Болезнь минимальных изменений, часто в сочетании с интерстициальным нефритом, - редкий побочный эффект НПВС, рифампицина и интерферона альфа. Заболевание иногда развивается при наследственных и приобретенных нарушениях обмена веществ: болезни Фабри, сиалидозе и сахарном диабете. Описанные сочетания с лимфогранулематозом и другими лимфопролиферативными заболеваниями, ремиссии на фоне вирусных инфекций и хороший эффект иммунодепрессантов дают основания предполагать иммунную этиологию.
Среди белков, теряемых с мочой, преобладает (особенно у детей) альбумин; более крупных белков, таких, как IgG и альфа2-макроглобулин, почти нет. Такая протеинурия (она называется селективной) в сочетании со слиянием ножек подоцитов указывает на патогенетическую роль повреждения подоцитов и потери отрицательного заряда фильтрационного барьера. У взрослых протеинурия обычно неселективная и повреждение клубочкового фильтра, по-видимому, более тяжелое.
ЛЕЧЕНИЕ. Болезнь минимальных изменений хорошо лечится глюкокортикоидами. Без лечения вероятность ремиссии у детей составляет 30-40%, у взрослых она ниже. После 8-недельного курса глюкокортикоидов ремиссия наступает у 90% детей и 50% взрослых. Назначают преднизон; у детей в первые 4 нед доза составляет 60 мг/м2/сут, в следующие 4 нед - 40 мг/м2 через день; у взрослых в первые 4 нед - 1- 1,5 мг/кг/сут, в следующие 4 нед - 1 мг/кг через день. Увеличив длительность лечения до 20-24 нед, можно добиться ремиссии у 90% взрослых. Через некоторое время после отмены глюкокортикоидов более чем в половине случаев развиваются рецидивы; обычно их тоже лечат глюкокортикоидами. При ранних (сразу после отмены глюкокортикоидов) и частых (3 раза в год) рецидивах к лечению добавляют алкилирующие средства: циклофосфамид (2-3 мг/кг/сут внутрь) или хлорамбуцил (0,1-0,2 мг/кг/сут внутрь); длительность приема - 8-12 нед (их используют и в тех редких случаях, когда глюкокортикоиды сами по себе вообще не помогают). Обычно эти средства достаточно эффективны, нужно учитывать, однако, и их многочисленные побочные эффекты (бесплодие, цистит, алопеция, подавление иммунитета, канцерогенность), особенно опасные у детей.
Азатиоприн неэффективен. Циклоспорин вызывает ремиссию в 60-80% случаев и нередко применяется вместо алкилирующих средств - особенно в тех случаях, когда они неэффективны. Однако после отмены циклоспорина обычно происходит рецидив, а длительное лечение грозит нефротоксичностью и другими побочными эффектами.
В целом прогноз при болезни минимальных изменений благоприятный, она редко приводит к смерти, ХПН обычно не развивается.
