• Лечение Лимфоцитомы селезенки

Что такое Лимфоцитома селезенки

Лимфоцитомы могут локализоваться в разных органах и тканях. К числу хорошо изученных лимфоцитом можно отнести лимфоцитому селезенки. Возраст больных лимфоцитомой селезенки соответствует таковому больных хроническим лимфолейкозом.

Лимфоцитома селезенки демонстрирует ряд особенностей лимфоцитарной доброкачественной опухоли.

Патогенез (что происходит?) во время Лимфоцитомы селезенки

В то же время в трепанате костного мозга можно увидеть отдельные очаги пролиферации зрелых лимфоцитов. Обнаружение таких пролифератов даже при нормальном составе крови и миелограммы должно приводить к установлению опухолевой природы болезни, к диагнозу лимфоцитомы селезенки в противовес предположению о ее увеличении в связи с гепатитом.

Строение лимфоцитов периферической крови у разных больных неодинаково. В одних случаях обнаруживаются лимфоциты с плотными пикнотическими ядрами и неширокой цитоплазмой, в других они имеют более крупное и рыхлое ядро, широкую цитоплазму с умеренной базофилией. Иногда эти лимфоциты имеют нуклеолы, и тогда заболевание некоторые авторы называют пролимфоцитарной лимфомой. Как и при хроническом лимфолейкозе, лейкоцитоз в крови нередко сопровождается обнаружением клеток лейкоза. Иммунологический анализ выявляет принадлежность опухолевых клеток к В-системе. Лимфоцитома селезенки может сопровождаться секрецией иммуноглобулина, чаще - М, реже - G.

Симптомы Лимфоцитомы селезенки

Клиническая картина болезни складывается из обычных при всех гемобластозах проявлений: слабости, повышенной утомляемости, потливости. В крови, как правило, нормальный уровень лейкоцитов с преобладанием в формуле зрелых лимфоцитов. Уровень тромбоцитов в крови при постановке диагноза обычно нормальный, лишь через 7-10 лет у некоторых больных количество тромбоцитов снижается до 1 Ч 105 - 1,4 Ч г105 (100 000-140 000) в 1 мкл и ниже. В показателях красной крови чаще выявляется некоторая тенденция к снижению, а в уровне ретикулоцитов - к повышению до 1,5-2%. При осмотре больного обнаруживается увеличение селезенки. Лимфатические узлы нормальных размеров или слегка увеличены (некоторые шейные или подмышечные - до 1-1,5 см). В пунктате костного мозга может не быть лимфоцитоза или он не превышает 30% и не позволяет категорически говорить об опухолевой природе процесса.

Диагностика Лимфоцитомы селезенки

Дифференцировать лимфоцитому селезенки с хроническим лимфолейкозом, особенно его селезеночной формой, следует на основании существенного увеличения селезенки (выступает из подреберья) при невысоком (до 2 Ч 104 в 1 мкл) лимфатическом лейкоцитозе, нормальных или слегка увеличенных (от 1 до 2 см) отдельных лимфатических узлах и очаговой пролиферации лимфоцитов в костном мозге. Хронический лимфолейкоз демонстрирует иную картину: увеличиваются вначале шейные, затем подмышечные группы лимфатических узлов, лимЧатический лейкоцитоз неуклонно нарастает в течение нескольких месяцев, превышая 2 104 в 1 мкл, прогрессирующее увеличение лимфатических узлов существенно опережает увеличение селезенки, в костном мозге отмечается диффузная лимфатическая пролиферация.

Лечение Лимфоцитомы селезенки

Удаление селезенки является основным методом лечения этой опухоли на начальных этапах болезни. В ближайшие недели и месяцы после удаления селезенки уменьшается лимфоцитоз в крови, повышается уровень тромбоцитов, эритроцитов, если он был снижен, исчезает или существенно уменьшается лимфатическая инфильтрация костного мозга. Одновременно существенно улучшается общее состояние больных, уменьшаются или нормализуются размеры лимфатических узлов. Если была секреция моноклонального иммуноглобулина, его уровень после операции или существенно снижается, или перестает определяться, циркулирующие иммунные комплексы перестают определяться или резко снижается их уровень. Наблюдаемое при секретирующих лимфоцитомах селезенки некоторое снижение уровня нормальных иммуноглобулинов после удаления селезенки также может исчезнуть.

Гистологическая картина удаленной селезенки определяется нодулярным зрелоклеточным типом лимфатической пролиферации. Лимфатические фолликулы могут быть практически нормальными, хотя их число увеличено в противоположность ожидаемой в норме редукции числа фолликулов у лиц пожилого возраста. В ряде случаев обнаруживаются большие, сливающиеся между собой фолликулы. В отличие от макрофолликулярной лимфомы Бриля - Симмерса с большими светлыми фолликулами в результате резкого увеличения зародышевого центра при лимфоцитоме селезенки центры размножения, как правило, вообще отсутствуют, хотя в отдельных случаях они бывают весьма отчетливы.

Отпечаток удаленной селезенки и ее пунктат показывают обычный зрелоклеточный состав лимфоцитов и пролимфоцитов. Диагностической ценности пункция селезенки не имеет, хотя позволяет отвергнуть диагноз лимфосаркомы селезенки.

Показания к удалению селезенки: значительное увеличение селезенки (выступает из-под реберного края), ощущение тяжести, тянущие боли в левом подреберье, возникновение и нарастание цитопении в периферической крови, для секретирующих лимфоцитом -прогрессирующее нарастание патологического иммуноглобулина в крови.

При лимфоцитоме селезенки печень большей частью мало вовлекается в процесс. При биопсии печени, производимой, как правило, во время удаления селезенки, находят очаговые, чаще перипортальные лимфатические инфильтраты разных размеров. При осмотре больного отмечается некоторое увеличение печени. После удаления селезенки размеры печени в большинстве случаев становятся нормальными: возможно, в сокращении печени после операции играет роль уменьшение лимфатической инфильтрации. В редких случаях при лимфоцитоме селезенки, но чаще при лимфоцитоме лимфатических узлов и генерализованной лимфоцитоме печень заметно вовлекается в опухолевый процесс. При этом довольно большие нодулярные лимфатические инфильтраты меняют структуру печени, сдавливая печеночные дольки или инфильтрируя их.

Сокращение лимфатических узлов, печени, уменьшение лимфоцитоза в костном мозге после удаления селезенки при лимфоцитоме селезенки позволяют предполагать, что именно в ней находятся опухолевые клетки-предшественницы, а в лимфатические узлы и костный мозг до поры до времени только метастазирует потомство этих клеток.

Спонтанное развитие заболевания ведет к постепенному увеличению селезенки при очень медленном (годы) увеличении количества лимфоцитов в крови. Позже присоединяется увеличение лимфатических узлов (чаще шейных), и процесс становится неотличимым от хронического лимфолейкоза.

Через несколько лет после удаления селезенки лимфоцитома селезенки нередко превращается в обычный хронический лимфолейкоз, резко увеличиваются лимфатические узлы. В это время лечение проводится так же, как и при хроническом лимфолейкозе.

Таким образом, лимфоцитома селезенки представляет собой зрелоклеточную лимфоцитарную опухоль, локализующуюся преимущественно в селезенке, хотя костный мозг, печень, лимфатические узлы могут быть в небольшой степени вовлечены в процесс. Рост опухоли в селезенке и других тканях при этой форме в большинстве случаев нодулярный.

К каким докторам следует обращаться если у Вас Лимфоцитома селезенки

Гематолог

Акции и специальные предложения

Медицинские новости

14.11.2019

Специалисты сходятся во мнении, что необходимо привлечение внимания общественности к проблемам сердечно-сосудистых заболеваний. Некоторые из них являются редкими, прогрессирующими и трудно диагностируемыми. К таким относится, например, транстиретиновая амилоидная кардиомиопатия

14.10.2019

12, 13 и 14 октября, в России проходит масштабная социальная акция по бесплатной проверке свертываемости крови - «День МНО». Акция приурочена к Всемирному дню борьбы с тромбозами.

07.05.2019

Заболеваемость менингококковой инфекцией в РФ за 2018 г. (в сравнении с 2017 г.) выросла на 10 % (1). Один из распространенных способов профилактики инфекционных заболеваний - вакцинация. Современные конъюгированные вакцины направлены на предупреждение возникновения менингококковой инфекции и менингококкового менингита у детей (даже самого раннего возраста), подростков и взрослых.

Почти 5% всех злокачественных опухолей составляют саркомы. Они отличаются высокой агрессивностью, быстрым распространением гематогенным путем и склонностью к рецидивам после лечения. Некоторые саркомы развиваются годами, ничем себя не проявляя...

Вирусы не только витают в воздухе, но и могут попадать на поручни, сидения и другие поверхности, при этом сохраняя свою активность. Поэтому в поездках или общественных местах желательно не только исключить общение с окружающими людьми, но и избегать...

Вернуть хорошее зрение и навсегда распрощаться с очками и контактными линзами - мечта многих людей. Сейчас её можно сделать реальностью быстро и безопасно. Новые возможности лазерной коррекции зрения открывает полностью бесконтактная методика Фемто-ЛАСИК.

Косметические препараты, предназначенные ухаживать за нашей кожей и волосами, на самом деле могут оказаться не столь безопасными, как мы думаем

Светлана Васильевна Чулкова", Иван Сократович Стилиди2, Евгений Вячеславович Глухов3, Людмила Юрьевна Гривцова4, Сергей Николаевич Неред5, Николай Николаевич Тупицын6

СЕЛЕЗЕНКА - ПЕРИФЕРИЧЕСКИЙ ОРГАН ИММУННОЙ СИСТЕМЫ. ВЛИЯНИЕ СПЛЕНЭКТОМИИ НА ИММУННЫЙ СТАТУС

" К. м. н., старший научный сотрудник, лаборатория иммунологии гемопоэза отдела клинической иммунологии НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» РАМН (""5478, РФ, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24) 2 Член-корреспондент РАМН, профессор, д. м. н., .заведующий, хирургическое отделение № 6 абдоминальной онкологии НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» РАМН (""5478, РФ, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24) 3Аспирант, хирургическое отделение № 6 абдоминальной онкологии НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» РАМН (""5478, РФ, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24) 4К. м. н., старший научный сотрудник, лаборатория иммунологии гемопоэза отдела клинической иммунологии НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» РАМН (""5478, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24) 5 Д. м. н., ведущий научный сотрудник, хирургическое отделение № 6 абдоминальной онкологии НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» РАМН (""5478, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24) 6 Д. м. н., профессор, руководитель, лаборатория иммунологии гемопоэза отдела клинической иммунологии НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» РАМН (""5478, РФ, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24)

Адрес для переписки: 115478, РФ, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24, НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» РАМН, хирургическое отделение № 6 абдоминальной онкологии, Глухов Евгений Вячеславович; e-mail: [email protected]

Обзор литературы посвящен иммунокомпетентному органу - селезенке. Дается краткий анализ строения селезенки и ее функций. Подробно описаны лимфоциты, содержащиеся в селезенке. Особое внимание уделено влиянию спленэктомии на иммунный статус организма.

Ключевые слова: селезенка, лимфоциты, иммунокомпетентные клетки, иммунитет, иммуносупрес-сия, гастроспленэктомия.

Главным компонентом иммунной системы человека является лимфоидная ткань, основу которой составляют ретикулярные волокна и ретикулярные клетки, образующие сеть с ячейками различной величины. В петлях этой сети располагаются иммунокомпетентные клетки (ИКК), способные к осуществлению различного рода иммунологических реакций. Все ИКК происходят из единой родо-начальной стволовой клетки красного костного мозга и делятся на 2 типа: гранулоциты и агранулоциты. К грану-лоцитам относят нейтрофилы, эозинофилы и базофилы, к агранулоцитам - макрофаги, B- и ^лимфоциты.

Различают центральные органы иммунной системы: тимус и красный костный мозг, где начинается лимфопо-

© Чулкова С. В., Стилиди И. С., Глухов Е. В., Гривцова Л. Ю.,

Неред С. Н., Тупицын Н. Н., 2014

УДК 612.411/.418:616.441-089:612.017.1 (048.8)

эз, - а также периферические органы и системы. К последним относятся селезенка, лимфатические узлы, печень, лимфатические скопления в разных органах, пути циркуляции ИКК .

Именно в периферических органах иммунной системы происходит встреча антигена с ИКК. Антиген в комплексе с молекулами главного комплекса гистосов-местимости экспонируется антигенпрезентирующими клетками на их поверхности. ^лимфоциты могут распознавать такие комплексы, взаимодействуя с ними, и в результате запускается каскад клеточных реакций, что ведет к развитию специфического иммунного ответа.

Анатомо-физиологический принцип устройства иммунной системы является органоциркуляторным. Это означает, что ИКК постоянно находятся в состоянии рециркуляции, т. е. лимфоциты рециркулируют между лимфоидными органами и нелимфоидными тканями

через лимфатические сосуды и кровь. Это необходимо, чтобы создать условия для встречи антигена с единичными лимфоцитами, так как каждый отдельный антиген распознается лишь очень небольшой частью популяции лимфоцитов.

Незрелые лимфоциты поступают в периферические лимфоидные органы и возвращаются в циркуляторное русло уже в виде эффекторных клеток для последующего распределения по лимфатической системе, а также для селективного возвращения в место их первой встречи с антигеном - в анатомически специализированные зоны периферических органов. Этот процесс в литературе часто называют «homing effect».

Одним из важнейших периферических органов иммунной системы является селезенка. Содержание лимфоцитов в белой пульпе селезенки достигает 85% общего числа клеток, что составляет почти 25% всех лимфоцитов организма, причем практически на 50% лимфоциты белой пульпы селезенки представлены B-клетками. Таким образом, именно селезенка наряду с лимфатическими узлами является органом, обеспечивающим гуморальный иммунитет.

Несмотря на относительно небольшие размеры (масса всего 150 г), селезенка отлично кровоснабжается: через нее ежеминутно протекает 200-300 мл крови, что соответствует приблизительно 5% объема крови, выбрасываемого сердцем за это время.

В селезенке различают красную пульпу, составляющую от 70 до 80% массы органа, и белую пульпу, на долю которой приходится от 6 до 20% массы селезенки. Красная пульпа представлена венозными синусами и пульпарны-ми тяжами. В ней происходит разрушение эритроцитов и поглощение их макрофагами. В белой пульпе селезенки преобладают лимфоциты. Они накапливаются вокруг ар-териол в виде так называемых периартериолярных муфт. T-зависимая зона муфты непосредственно окружает ар-териолу, а B-клеточные фолликулы располагаются ближе к краю муфты .

Лимфоциты, образующие скопления белой пульпы по ходу центральных артерий, представлены T-лимфоцитами, из которых 75% составляют клетки CD4 + , а 25% - лимфоциты CD8+ . В селезенке присутствуют только периферические (наивные и зрелые) T-лимфоциты, прошедшие селекцию в тимусе. Под влиянием антигенного стимула эти клетки активируются, подобно тому как это происходит в лимфатических узлах.

В селезенке происходят также процессы активации B-клеток. B-клетки, специфичные в отношении аутоло-гичных антигенов, не поступают в фолликулы, они задерживаются в наружной зоне периартериолярных лимфо-идных муфт и гибнут .

Во время иммунного ответа на различные антигены происходит связывание специфического для B-лимфоцитов иммуноглобулинового рецептора, после чего движение всех B-клеток в наружной зоне периартериолярных лимфоидных муфт значительно замедляется. В том случае, если не происходит взаимодействия с T-клетками, необходимого для реализации иммунного ответа на тимус-зависимые антигены, активированные B-лимфоциты погибают. При наличии кооперации с

T-клетками наивные B-клетки поступают преимущественно в фолликулы, где подвергаются дифференци-ровке в зародышевых центрах в ходе первичных иммунных ответов.

При вторичных иммунных ответах B-клеток памяти на тимус-зависимые антигены наблюдается выраженная B-клеточная пролиферация и дифференцировка в плазматические клетки в пределах наружной зоны пе-риартериолярных лимфоидных муфт; фолликулярная B-клеточная пролиферация при этом несколько слабее, чем при первичных ответах .

Кроме того, в селезенке имеется особая популяция клеток, которые отграничивают белую пульпу от красной. Эта область получила название краевой или маргинальной зоны, где располагаются как T-, так и B-клетки с относительным преобладанием последних . Клетки маргинальной зоны располагаются в сети первичных кровяных синусов селезенки, что позволяет им взаимодействовать с антигенами, переносимыми кровью . Популяция B-клеток маргинальной зоны не гомогенна: в нее входят наивные B-клетки, а также B-клетки иммунологической памяти, генерированные в ходе как T-зависимых, так и T-независимых антительных ответов первого типа .

B-клетки маргинальной зоны не являются рецир-кулирующими, хотя происходят из рециркулирующих В-лимфоцитов, возвратившихся в маргинальную зону селезенки. Эти клетки имеют специфические морфологические черты: на их мембране экспрессированы молекулы иммуноглобулина (Ig) M, но отсутствуют молекулы IgD . Для них характерна высокая экспрессия рецепторов CR2 (молекул CD21), что позволяет им успешно связывать антигены ТН-2 (Т-cell independent type 2 antigens), представленные, в частности, на инкапсулированных бактериях . B-лимфоциты с таким фенотипом определяются и в других лимфоидных тканях, но только маргинальная зона селезенки аккумулирует наибольшее число этих клеток в организме.

В маргинальной зоне селезенки определяются также дендритные клетки (ДК). Эти клетки открыты в 1808 г. П. Лангергансом. Существуют незрелые и зрелые ДК.

Незрелые ДК захватывают из кровотока антигены, но не способны представлять антигены и стимулировать T-клетки. Незрелые ДК энергично поглощают антигены путем фагоцитоза и пиноцитоза, а затем претерпевают сложный процесс созревания .

Зрелые ДК представляют ранее поглощенный антигенный материал и тем самым индуцируют T-клеточный ответ. Это связано со значительным повышением экспрессии антигенов HLA и костимулирующих молекул . Зрелые ДК мигрируют в T-клеточные зоны белой пульпы селезенки, где они образуют пул интер-дигитирующих ДК. Там они активируют наивные антиген-специфические T-хелперы к дифференцировке в T-хелперы 2-го типа (Th2), которые индуцируют рост B-клеток и продукцию антител . Таким образом, ДК играют двоякую роль: на стадии незрелых клеток они являются ранними антиген-специфическими эффекторами противовирусного и противобактериального иммунного ответа, тогда как на стадии зрелых клеток они участвуют в индукции антиген-специфического ответа

против этих возбудителей . Активность ДК с возрастом меняется.

Помимо собственно лимфоидных элементов большое внимание исследователей привлекают стромаль-ные клетки селезенки, которые осуществляют не только стромальную, но и регуляторную функцию . Клеткам стромы селезенки придается большое значение, поскольку, продуцируя ряд цитокинов, они оказывают регуляторное влияние на пролиферацию и диф-ференцировку натуральных киллеров (NK-клеток) и ^ и B-лимфоцитов . По данным И. Г. Беляевой и со-авт. , после ксенотрансплантации стромальных клеток селезенки происходит формирование стромальной сети, заполняющейся собственными клетками реципиента, которые и формируют активно работающую пульпу селезенки. По мнению авторов, это приводит к улучшению функциональных показателей гемопоэтической, гемостатической и иммунной систем по сравнению с таковыми после спленэктомии. Тем самым уменьшается вероятность септических и тромбоэмболических послеоперационных осложнений и повышается иммунная резистентность организма.

Таким образом, селезенка выполняет две основные функции: является большим фагоцитарным фильтром в организме и наиболее значительным антителопродуциру-ющим органом . Отличительная особенность фагоцитов селезенки состоит в том, что они способны поглощать неопсонизированные микробные частицы, тогда как мо-нонуклеарные фагоциты печени способны фагоцитировать только опсонизированные частицы . Медленный кровоток в красной пульпе способствует тесному и пролонгированному контакту антигенов с фагоцитами, поэтому процесс фагоцитоза возможен без специфических лиганд-рецепторных взаимодействий. Такая уникальная способность фагоцитов селезенки определяет ее важную роль в очищении организма от возбудителей инфекций на ранней стадии бактериальной инвазии, до продукции специфических антител .

В работах, посвященных изучению функции селезенки и выполненных на животных, показано, что после спленэктомии в сыворотке крови снижаются уровень ^М и фагоцитарная активность нейтрофильных грану-лоцитов. Однако если селезенка реимплантируется, то концентрация IgM повышается. Учеными установлено, что IgM играют важную роль в индукции апоптоза опухолевых клеток и B-лимфоцитов .

Следует подчеркнуть, что селезенка - основное место синтеза IgM . Антитела класса IgM являются наиболее ранними в иммуногенезе и составляют около 6% всех иммуноглобулинов; период их полувыведения равен 5-6,5 дня. Антитела класса IgM продуцируются активированными B-клетками при первичном иммунном ответе в периферических лимфоидных органах, в число которых входят также лимфатические узлы и лимфоид-ные образования слизистых оболочек .

Вместе с тем клетки селезенки способны продуцировать различные цитокины. В эксперименте показано, что при антигенной стимуляции спленоциты продуцируют интерлейкин (ИЛ) 2, интерферон-у и ИЛ-7, которые, в свою очередь, стимулируют пролиферацию B-клеток и продукцию ими иммуноглобулинов .

Давно обсуждается вопрос о влиянии хирургического вмешательства на иммунный статус человека. Показано, что в клеточном звене иммунитета под влиянием хирургического вмешательства наблюдаются количественные и качественные изменения. Снижается содержание клеток CD3 + , CD4 + , CD8 + , CD16 + , CD20+ и DR+, но при этом повышается концентрация в сыворотке ИЛ-2, ИЛ-6 и фактора некроза опухоли. В фагоцитарной системе иммунитета уменьшается количество основных фагоцитирующих клеток (нейтрофилов и моноцитов) и снижается их способность к фагоцитозу. Нарушается презентация чужеродных антигенов макрофагами T- и B-лимфоцитам. Изменения гуморального иммунитета заключаются в понижении уровня иммуноглобулинов всех классов (IgG, IgA, IgM). В целом хирургическое вмешательство сложно и многогранно влияет на иммунную систему. Оно по-разному действует на иммуноре-гуляторные клетки, функционально противоположные друг другу: активация клеток Th2 ведет к развитию хирургических инфекций, активация клеток Th1 - к развитию септического шока. Все указанные изменения иммунной системы характерны для любого вида хирургического вмешательства, но они, как правило, преходящие .

Известно, что гипоспленизм обусловлен целым рядом нарушений в звеньях клеточного и гуморального иммунитета. Так, W. Timens и соавт. показали, что удаление селезенки приводит к нарушению фагоцитарной активности, особенно в отношении неопсонизированных микробов, увеличению периода пребывания лимфоцитов в периферическом кровотоке, снижению содержания ^М в сыворотке, угнетению активации комплемента по альтернативному пути, снижению продукции тафтси-на, повышению активности аутоантител, снижению числа T-супрессорных клеток.

Наряду с этим в работе B. Balsalorbe и соавт. установлено, что иммуносупрессия проявляется также в виде уменьшения числа клеток CD3 + , главным образом за счет Т-хелперов (CD4), и в виде снижения пролифера-тивного ответа лимфоцитов на действие митогенов.

Эти данные согласуются с результатами исследований японских коллег . В Японии еще с 1960 г. больные раком желудка подвергались обязательной га-строспленэктомии в целях более адекватной лимфодис-секции. В результате проведенных исследований у таких больных выявлено снижение количества клеток CD3 + , CD4+ и CD8+ на фоне компенсаторного повышения содержания NK-клеток (CD16+ и CD57 +). Авторы сделали вывод, что спленэктомия приводит к значительному ослаблению T-клеточных реакций. Для коррекции выявленных нарушений больным, подвергшимся спленэк-томии, рекомендовалась аутотрансплантация селезенки .

Итак, селезенка является важнейшим периферическим органом иммунной системы. В селезенке сосредоточено более 80% ИКК. Наряду с этим огромную роль в формировании полноценного иммунного ответа играют ее ДК и стромальные клетки. Селезенка является не только важным антителопродуцирующим органом, но и уникальным фагоцитарным фильтром организма благодаря способности ее фагоцитов поглощать неопсонизирован-ные микробные частицы.

Таким образом, операции, в результате которых удаляется селезенка, наносят значительный ущерб звеньям как клеточного, так и гуморального иммунитета и приводят к стойким нарушениям механизмов иммунного ответа.

ЛИТЕРАТУРА

1. Тупицын Н. Н. Структура и функции иммунной системы человека. - 2-е изд. - М.: Медицина, 2007. - С. 46-65.

2. Сапин М. Р., Этинген Л. Е. Иммунная система человека. - М.: Медицина. - 1996. - 302 с.

3. Abbas A. K., Lichtman A. H., Pober J. S. Cellular and molecular Immunology. - W. B. Saunders company, 1996. - P. 28-32.

4. Isolation of the intact white pulp. Quantitative and qualitative analysis of the cellular composition of the splenic compartments / Nolte M., Hoen E., van Stijn A., Kraal G., Mebius R. // Eur. J. Immunol. - 2000. - Vol. 30, N 2. - P. 626-634.

5. Фрейдлин И. С., Тотолян А. А. Клетки иммунной системы III-V. - СПб.: Наука, 2001. - 390 с.

6. Function of CD4 + , CD3 + -cell in relation to B- and T-zone stroma in spleen / Kim M., McConnell F., Gaspal F., White A., Glanville S., Bekiaris V., Walker L., Caamano J., Jenkinson E., Anderson G., Lane P. // Blood. - 2007. - Vol. 109, N 4. - P. 1602-1610.

7. Cyster J. C., Goodnow C. C. Antigen-induced exclusion from follicles and anergy are separate and complementary processes that influence peripheral B cell fate // Immunity. - 1995. - Vol. 3. - P. 691-701.

8. Liu Y. J. Sites of B lymphocyte selection, activation, and tolerance in spleen (review) // J. Exp. Med. - 1997. - Vol. 186. - P. 625-629.

9. Mebius R., Kraal G. Structure and function of the spleen // Nature Rev. Immunol. - 2005. - Vol. 5. - P. 606-616.

10. B cell are crucial for both development and maintenance of the spleen marginal zone / Nolte M., Arens R., Kraus M., van Oers M., Kraal G., van Lier R., Mebius R. // J. Immunol. - 2004. - Vol. 172, N 6. - P. 3620-3627.

11. Mebius R., Nolte M., Kraal G. Development and function of the splenic marginal zone // Crit. Rev. Immunol. - 2004. - Vol. 24, N 6. - P. 449-464.

12. Kraal G., Mebius R. New insights into the cell biology of the marginal zone of the spleen // Int. Rev. Cytol. - 2006. - Vol. 250. - P. 175-215.

13. Age-dependent development of the splenic marginal zone in human infants is associated with different causes of death / Kruschin-ski C., Zidan M., Debertin A., von Horsten S., Pabst R. // Hum. Pathol. - 2004. - Vol. 35, N 1. - P. 113-121.

14. Migrant |m + 8 + and static |m + 8- B lymphocyte subsets / Gray D.,

MacLennan I. C. M., Bazin H., Khan M. // Eur. J. Immunol. - 1982. - Vol. 12. - P. 564-569.

15. Zandvoort A., Timens W. The dual function of the splenic marginal zone essential for initiation of anty-T1-2 responses but also vital in the general fist - line defense against blood - borne antigens // Clin. Exp. Immunol. - 2002. - Vol. 130, N 1. - P. 4-11.

16. Quah B., Ni K., O"Neill H. In vitro hematopoiesis produces a distinct class of immature dendritic cells from spleen progenitors with limited T cell stimulation capacity // Int. Immunol. - 2004. - Vol. 16, N 4. - P. 567-577.

17. Selective recruitment of immature and mature dendritic cells by distinct chemokines expressed in different anatomic sites / Dieu M., Vandervliet A., Vicari J., Bridon J., Oldham E., Ait-Yahia S., Briere F., Zlotnik A., Lebecque S., Caux C. // J. Exp. Med. - 1998. - Vol. 188. - P. 373.

18. Dendritic cell development in long-term spleen stromal cultures / O"Neill H., Wilson H., Quah B., Abbey J., Despars G., Ni K. // Stem Cell. - 2004. - Vol. 22, N 4. - P. 475-486.

19. Crowley M., Reilly C., Lo D. Influence of lymphocytes on the presence and organization of dendritic cell subsets in the spleen // J. Immunol. - 1999. - Vol. 163. - P. 4894-4900.

20. Чкадау Г. З., Заботина Т. Н., Буркова А. А. Получение зрелых популяций дендритных клеток человека. Некоторые общие вопросы иммунитета, иммунодиагностики и иммунотерапии на модели хирургических инфекций // Мед. иммунол. - 2001. - Т. 3, № 2. - С. 282-283.

21. Макаренкова В. П., Кост Н. В., Щурин М. Р. Система дендритных клеток: роль в индукции иммунитета и в патогенезе инфекционных, аутоиммунных и онкологических заболеваний // Иммунология. - 2002. - № 2. - С. 68-76.

22. Пащенков М. В., Пинегин Б. В. Основные свойства дендритных клеток // Иммунология. - 2002. - № 1. - С. 27-32.

23. Stieninger B., Barth P., Hellinger A. The perifollicular and marginal zone of the human splenic white pulp: do fibroblasts guide lymphocyte immigration? // Am. J. Pathol. - 2001. - Vol. 159, N 2. - P. 501-512.

24. Briard D., Brouty-Boye D., Azzarone B. Fibroblasts from human spleen regulate NK cell differentiation from blood CD34+ progenitors via cell surface II-15 // J. Immunol. - 2002. - Vol. 168, N 9. - P. 4326-4332.

25. Беляева И. Г., Галибин О. В., Вавилова Т. В. Восстановление утраченных функций селезенки методом ксенотрансплантации культур клеток // Вестн. гематол. - 2005. - Т. 1, № 3. - С. 40-42.

26. Timens W., Leemans R. Splenic autotransplantation and the immune system. Adequate testing required for evaluation of effect // Ann. Surg. - 1992. - Vol. 215, N 3. - P. 256-260.

27. Pabst R. The spleen in lymphocyte migration // Immunol. Today. - 1988. - Vol. 9. - P. 43-45.

28. Lockwood C. Immunological function of the spleen // Clin. Haematol. - 1983. - Vol. 12. - P. 449-465.

29. Splenectomy and sepsis: the role of the spleen in the immunemediated bacterial clearance / Altamura M., Caradonna L., Amati L., Pel-legrino N., Urgesi G., Miniello S. // Immunopharmacol. Immunotoxi-col. - 2001. - Vol. 23. - P. 153-161.

30. Human monoclonal IgM antibodies with apoptotic activity isolated from cancer patients / Brandlein S., Lorenz J., Ruoff N., Nensel F. // Hum. Antibodies. - 2002. - Vol. 11, N 4. - P. 107-119.

31. Ellmark P., Furebring C., Borrebaeck C. A. Pre-assembly of the extracellular domains of CD40 is not necessary for rescue of mouse B cells from anti-immunoglobulin M-induced apoptosis // Immunology. - 2003. - Vol. 108, N 4. - P. 452-457.

32. Human immuglobulin M memory B cells controlling Streptococcus pneumoniae infections are generated in the spleen / Kruetzmann S., Rosado M. M., Weber H., Germing U., Tournilhac O., Peter H., Berner R., Peters A., Boehm T., Plebani A., Quinti I., Carsetti R. // J. Exp. Med. -

2003. - Vol. 197, N 7. - P. 939-945.

33. Di Sabatino A., Rosado M., Ciccocioppo R. Depletion of immunoglobulin M memory B cells is associated with splenic hypofunction in inflammatory bowel disease // Am. J. Gastroenterol. - 2005. - Vol. 100, N 8. - P. 1788-1795.

34. Профилактическая иммунология / Михайленко А. А., Ба-занов Г. А., Покровский В. И., Коненков В. И. - М., Тверь: Триада,

35. Yanagisava K., Kamiyama T. In vitro activation of mouse spleen

cells by a lysate of Theileria sergenti-infected bovine red blood cells // Vet. Parasitol. - 1997. - Vol. 68, N 3. - P. 241-249.

36. Карсонова М. И., Юдина Т. И., Пинегин Б. В. Некоторые общие вопросы иммунитета, иммунодиагностики и иммунотерапии на модели хирургических инфекций // Мед. иммунол. - 1999. - Т. 1, № 1-2. - С. 119-126.

37. Винницкий Л. И., Бунятян К. А., Никода В. В. Особенности иммунного статуса у хирургических больных в послеоперационном периоде // Аллергол. и иммунол. - 2001. - Т. 2, № 2. - С. 36-43.

38. Influence of surgical intervention in the immune response of severely injured patients / Flohe S., Lendemans S., Schade F., Kreuzfelder E., Waydhas C. // Intensive Care Med. - 2004. - Vol. 30, N 1. - P. 96-102.

39. William B., Corazza G. Hyposplenism: a compherensive review. Part I: basic concepts and causes // Hematology. - 2007. - Vol. 12, N 1. - P. 1-3.

40. William B., Thawani А., Sae-Tia S. Hyposplenism: a compher-ensive review. Part II: clinical manifestations, diagnosis, and management // Hematology. - 2007. - Vol. 12, N 2. - P. 89-98.

41. Hansen K., Singer D. Asplenic-hyposplenic overwhelming sepsis: postsplenectony sepsis revisited // Pediatr. Devel. Pathol. - 2001. - Vol. 4. - P. 105-121.

42. Sumaraju V., Smith L., Smith S. Infectious complications in as-plenic hosts // Infect. Dis. Clin. North Am. - 2001. - Vol. 15. - P. 551- 565.

43. Alteration of the immune system following splenectomy in childhood / Kreuzfelder E., Obertacke U., Erhard J., Funk R., Steinen R., Scheiermann N., Thraenhart O., Eigler F., Schmit-Neuerburg K. // J. Trauma. - 1991. - Vol. 31, N 3. - P. 358-364.

44. In vivo immunopharmacological properties of tuftsin and four analogs / Kraus-Berthier L., Remond G., Visalli M., Heno D., Portevin B., Vincent M. // Immupharmacology. - 1993. - Vol. 25, N 3. - P. 261-267.

45. Balsalorbe B., Carbonell-Tatay F. Cellular immunity in splenecto-mized patients // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. - 1991. - Vol. 1, N 4. - P. 235-238.

46. Shimazu T., Tabata T., Tanaka H. Immunologic alterations after splenectomy for trauma // J. Parasitol. - Vol. 80, N 4. - P. 558-562.

47. Suppression of T-cell function in gastric cancer patients after total gastrectomy with splenectomy: implications of splenic autotransplantation / Okuno K., Tanaka A., Shigeoka H., Hirai N., Kawai I., Kitano Y., Yasutomi M. // Gastric Cancer. - 1999. - Vol. 2. - P. 20-25.

48. Yoshino K., Haruyama K., Nacamura S. Evaluation of splenectomy for gastric carcinoma // Jpn. J. Gastroenterol. Surg. - 1979. - Vol. 12. - Р. 944-949.

49. Brown E. J., Hosea S. W., Frank M. M. The role of complement in the localization of pneumococci in splenic reticuluendothelial system during experimentel bacteremia // J. Immunol. - 1980. - Vol. 16. - Р. 2230-2235.

Поступила 22.12.2013

Svetlana Vasilievna Chulkova", Ivan Socratovich Stilidi2, Evgeny Vyacheslavovich Glukhov3, Lyudmila Yurievna Grivtsova4, Sergey Nikolayevich Nered5, Nikolay Nikolayevich Tupitsyn6

THE SPLEEN AS A PERIPHERAL IMMUNITY ORGAN. SPLENECTOMY EFFECT ON THE IMMUNITY STATUS

" MD, PhD, Senior Researcher, Hemopoiesis Immunology Laboratory, Clinical Immunology Division, Clinical Oncology Research Institute, N. N. Blokhin RCRC (24, Kashirskoye sh., Moscow, ""5478, RF) 2 MD, PhD, DSc, Professor, Associate Member of RAMS, Head, Abdominal Oncology Surgery Department No. 6, Clinical Oncology Research Institute, N. N. Blokhin RCRC (24, Kashirskoye sh., Moscow, ""5478, RF) 3 MD, Postgraduate Student, Abdominal Oncology Surgery Department No. 6, Clinical Oncology Research Institute, N. N. Blokhin RCRC (24, Kashirskoye sh., Moscow, ""5478, RF) 4 MD, PhD, Senior Researcher, Hemopoiesis Immunology Laboratory, Clinical Immunology Division, Clinical Oncology Research Institute, N. N. Blokhin RCRC (24, Kashirskoye sh., Moscow, ""5478, RF)

5 MD, PhD, DSc, Leading Researcher, Abdominal Oncology Surgery Department No. 6, Clinical Oncology Research Institute, N. N. Blokhin RCRC (24, Kashirskoye sh., Moscow, ""5478, RF) 6 MD, PhD, DSc, Professor, Head, Hemopoiesis Immunology Laboratory, Clinical Immunology Division, Clinical Oncology Research Institute, N. N. Blokhin RCRC (24, Kashirskoye sh., Moscow, ""5478, RF)

Address for correspondence: Glukhov Evgeny Vyacheslavovich, Abdominal Oncology Surgery Department No. 6, Clinical Oncology Research Institute, N. N. Blokhin RCRC, 24, Kashirskoye sh., Moscow, 115478, RF; e-mail: [email protected]

The paper reviews the literature on an immunocompetent organ, the spleen. Spleen structure and functions are analyzed briefly. Spleen-contained lymphocytes are described in detail. Special attention is paid to the effect of splenectomy on body immune status.

Key words: spleen, lymphocytes, immunocompetent cells, immunity, immunosuppression, gastrosplenec-tomy.

Функции селезенки:

кроветворная — образование лимфоцитов;

барьерно-защитная — фагоцитоз, осуществление иммунных реакций. Селезенка удаляет из крови все бактерии за счет деятельности многочисленных макрофагов;

депонирование крови и тромбоцитов;

обменная функция — регулирует обмен углеводов, железа, стимулирует синтез белков, факторов свертывания крови и другие процессы;

гемолитическая при участии лизолецитина селезенка разрушает старые эритроциты, а также в селезенке разрушаются стареющие и поврежденные тромбоциты;

эндокринная функция — синтез эритропоэтина, стимулирующего эритропоэз.

Строение селезенки

Селезенка — паренхиматозный зональный орган, снаружи она покрыта соединительнотканной капсулой, к которой прилежит мезотелий. Капсула содержит гладкие миоциты. От капсулы отходят трабекулы из рыхлой волокнистой соединительной ткани. Капсула и трабекулы образуют опорно-сократительный аппарат селезенки и составляют 7 % ее объема. Все пространство между капсулой и трабекулами заполнено ретикулярной тканью. Ретикулярная ткань, трабекулы и капсула образуют строму селезенки. Совокупность лимфоидных клеток представляет ее паренхиму. В селезенке выделяют две различающиеся по строению зоны: красную и белую пульпу.

Белая пульпа — это совокупность лимфоидных фолликулов (узелков), лежащих вокруг центральных артерий. Белая пульпа составляет 1/5 часть селезенки. Лимфоидные узелки селезенки отличаются по строению от фолликулов лимфоузла, так как содержат и Т-зоны и В-зоны. Каждый фолликул имеет 4 зоны:

реактивный центр (центр размножения);

мантийная зона — корона из малых В-лимфоцитов памяти;

маргинальная зона;

периартериальная зона или периартериальная лимфоидная муфтазона вокруг центральных артерий.

1-я и 2-я зоны соответствуют лимфоидным узелкам лимфоузла и являются В-зоной селезенки. В центре размножения фолликулов располагаются фолликулярные дендритные клетки, В-лимфоциты на разных стадиях развития и делящиеся В-лимфоциты, претерпевшие бласттрансформацию. Здесь происходит бласттрансформация и размножение В-лимфоцитов. В мантийной зоне происходит кооперация Т- и В-лимфоцитов и накопление В-лимфоцитов памяти.

Т-лимфоциты , составляющие 60 % всех лимфоцитов белой пульпы, лежат вокруг центральной артерии в 4-й зоне, поэтому эта зона является Т-зоной селезенки. Снаружи от периартериальной и мантийной зон узелков находится маргинальная зона. Ее окружает маргинальный синус. В этой зоне происходят кооперативные взаимодействия Т- и В-лимфоцитов, через нее в белую пульпу поступают Т- и В-лимфоциты, а также антигены, которые здесь захватываются макрофагами. Через эту зону в красную пульпу мигрируют созревшие плазмоциты. Клеточный состав маргинальной зоны представлен лимфоцитами, макрофагами, ретикулярными клетками.

Красная пульпа селезенки состоит из пульпарных сосудов, пульпарных тяжей и нефильтрующих зон. Пульпарные тяжи в своей основе содержат ретикулярную ткань. Между ретикулярными клетками находятся эритроциты, зернистые и незернистые лейкоциты, плазмоциты на разных стадиях созревания.

Функциями пульпарных тяжей являются:

распад и уничтожение старых эритроцитов;

созревание плазмоцитов;

осуществление обменных процессов.

Синусы красной пульпы — это часть кровеносной системы селезенки. Они составляют большую часть красной пульпы. Имеют диаметр 12-40 мкм. Относятся к венозной системе, но по строению близки к синусоидным капиллярам: выстланы эндотелием, который лежит на прерывистой базальной мембране. Кровь из синусов может поступать сразу в ретикулярную основу селезенки. Функции синусовтранспорт крови, обмен кровью между сосудистой системой и стромой, депонирование крови.

В красной пульпе есть так называемые нефильтрующие зоны — в которых не происходит кровоток. Эти зоны являются скоплением лимфоцитов и могут служить резервом для образования новых лимфоидных узелков в процессе иммунного ответа. В красной пульпе находится множество макрофагов, которые очищают кровь от различных антигенов.

Соотношение белой и красной пульпы может быть различным, в связи с этим выделяют два типа селезенок:

иммунный тип характеризуется выраженным развитием белой пульпы;

метаболический тип, при котором значительно преобладает красная пульпа.

1. белая пульпа и пограничные области
2. красная пульпа и пограничные области

3. только пограничная область

4. Т- и В-клетки располагают вокруг артериол

5. Т- и В-клетки располагаются в венозных синусах

Лимфоузел

1. различают только Т-зону
2. различают В-зону
3. корковый слой Т-зоны – паракортикальный слой В-зоны
4. корковый слой В-зоны - паракортикальный слой Т-зоны

5. различают корковый слой Т-зоны – паракортикальный слой В-зоны и корковый слой В-зоны - паракортикальный слой Т-зоны

9 . К лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми, относят

1. пейеровы бляшки 3. ткань респираторного тракта 5. все перечисленное

2. миндалины 4. урогенитальный тракт

Инструктивная теория иммунитета

1. антиген - это матрица
2. необходимы клоны лимфоцитов

3. необходима четвертичная структура

4. объясняет иммунологическую память

5. объясняет превышение количества антител над антигеном

К тимус-независимым антигенам относятся

1.микpобные полисахаpиды

2.митоген лаконоса

3.жгутиковый антиген

4.липополисахаpиды бактеpий

5.тpансплатационные антигены

Теория Ф.Бернета

1. антитела синтезируются В-клетками
2. антитела синтезируются Т-клетками
3. участие клонов клеток и селекция

4. многообразие антител за счет рекомбинации

5. противоречит теории Л.Худавсе верно

Какие из пеpечисленных свойств хаpактеpны для гаптенов

1.пpотив них напpавлен синтез антител

2. pаспознаются пpеимущественно Т-лимфоцитами

3. пpотив них,главным обpазом,напpавлены pеакции клеточного иммунитета

4. в соединении с pазличными макpомолекуляpными стpуктуpами вызывает синтез антител одной специфичности

5. pаспознаются иммуноглобулиновыми антиген-pаспознающими pецептоpами К-лимфоцитов

II. Тесты для оценки индивидуального и группового уровня подготовки - 2 вариант

1.Родоначальницей всех клеток иммунной системы является:

1.стволовая лимфоидная клетка

2.кpоветвоpная стволовая клетка

3.эпителиальная клетка тимуса

4.пpе-Т-лимфолцит

5.пpе-В-лимфоцит

Естественные киллеpы

1.относятся к Т-лимфоцитам

2.относятся к В-лимфоцитам

3.тpебуют участия комплемента

4.участвуют в синтезе антител

5.осуществляют пpотивоопухолевый иммунитет

Антигенами могут быть вещества

1.имеющие низкий молекулярный вес

2.имеющие высокий молекулярный.вес

3.генетически идентичные оpганизму

4.стеpоиды

К тимус-независимым антигенам относят

1.пневмококковый полисахаpид

3.тpансплантационные антигены

5.pаковые эмбpиональные антигены

Для гаптенов хаpактеpно

1.В-лимфоциты

2.pаспознаются Т-лимфоцитами

3.способны вызвать иммунный ответ только после соединения с белком

4.пpотив них напpавлены в основном pеакции клеточного иммунитета

5.выявляются в pеакции Манчини

6. Высокий % гибели лимфоцитов в тимусе обусловлен

1. аутоиммунной реакцией
2. низкой жизнеспособностью лимфоцитов
3. селекций клеток, не способных взаимодействовать с собственными антигенами гистосовместимости
4. селекций клеток, способных взаимодействовать с собственными антигенами гистосовместимости
5. аллергической реакцией по I типу

7. Строение селезенки обусловлено :

1. красной и черной пульпой 3. белой пульпой 5. все имеется
2. красной и белой пульпой 4. красной пульпой

Фоpмиpование клонов В-лимфоцитов пpоисходит

В периферических или вторичных лимфоидных органах происходит генерация эффекторных молекул (антител) и эффекторных клеток (Т- и В-лимфоцитов) в ходе первичного или вторичного контакта лимфоцитов с антигеном. Характерной особенностью периферических лимфоидных органов является четкое анатомическое разобщение Т- и В-клеточных зон. При этом В-клеточные зоны, в основном, выглядят как компактные шаровидные образования, носящие название фолликулов. Сказанное справедливо для лимфатических узлов, селезенки и лимфоидной ткани слизистых (MALT).

Рециркуляция лимфоцитов. Наивные лимфоциты поступают в периферические лимфоидные органы с током крови и возвращаются в циркуляторное русло уже в виде зрелых или эффекторных клеток для последующего распределения по лимфатической системе и селективного возвращения в место первичного контакта с антигеном (homing ). Из селезенки лимфоциты возвращаются непосредственно в кровоток, из лимфатических узлов и лимфоидной системы слизистых – опосредованно через эфферентные лимфоидные сосуды и грудной проток. Поступление зрелых лимфоидных клеток в лимфатические узлы осуществляется также через афферентную лимфу от тех областей, которые дренирует данный лимфоузел. Лимфоидная система слизистых не окружена капсулой, и ее клетки могут непосредственно контактировать с антигеном и перемещаться в более компактные лимфоидные образования для генерации иммунного ответа.

Существуют некоторые общие правила миграции зрелых и наивных лимфоцитов в организме, которые зависят от структуры вторичных лимфоидных органов:

Наивные клетки мигрируют в лимфатические узлы, в то время как клетки памяти находят свой «дом» предпочтительно в экстранодальных участках.

Клетки памяти обычно возвращаются в тот участок тела, где они подверглись первичному контакту с антигеном.

При воспалении поступление лимфоцитов в соответствующие органы и ткани усиливается, но снижается селективность хоминга.

Лимфатический узел является основным органом, формирующим иммунологический ответ при проникновении чужеродных веществ в организм через кожные и эпителиальные покровы, служит вторичным барьером на пути распространения инфекции после иммунной системы кожи и слизистых оболочек.

Структура лимфатического узла (рис. 4) является типичным примером разобщения Т- и В-клеточных лимфоидных зон. Этот принцип во многом характерен и для селезенки, и лимфоидной системы слизистых.

Рис. 4. Схематическое изображение лимфатического узла. 1 – эфферентный лимфатический сосуд; 2 – первичный фолликул; 3 – вторичный фолликул; 4 – корковая зона; 5 – паракортикальная зона; 6 – капсула; 7 – афферентный лимфати­ческий сосуд; 8 – субкапсулярный синус; 9 – артерия; 10 – вена.

В-клетки лимфатического узла сгруппированы в компактные шаровидные образования (фолликулы), расположенные, в «покоящемся» лимфатическом узле, в основном, субкапсулярно. Совокупность этих В-клеточных образований расположена в так называемой кортикальной зоне. Т-клеточная (паракортикальная) зона находится под кортикальной зоной, то есть более удалена от капсулы лимфатического узла. Лимфоидная ткань лимфатического узла пронизана системой синусов, в которые лимфоциты прибывают с афферентной лимфой (субкапсулярный синус) и покидают узел (медуллярные синусы), поступая в эфферентные лимфатические сосуды. В лимфатическом узле представлены различные популяции фагоцитирующих (макрофаги, гистиоциты) и нефагоцитирующих (дендритные клетки) антиген-презентирующих клеток. Они весьма разнообразны и имеют тропность к Т-зонам (интердигитирующие клетки) или фолликулам лимфатического узла (фолликулярные дендритические клетки). При развитии иммунного ответа архитектоника лимфатического узла претерпевает существенные изменения.

Большинство лимфоцитов поступает в лимфатические узлы из крови через специализированный сосудистый эндотелий посткапиллярных венул (ВЭВ). Происходит это, главным образом, на границе кортикальной и паракортикальной областей. Другой путь поступления лимфоцитов в лимфатические узлы – через афферентные лимфатические сосуды.

Т-лимфоциты лимфатических узлов. Наивные, CD 4 + Т-клетки, поступающие из тимуса, проникают в лимфатические узлы из крови через ВЭВ. В процессе иммунного ответа наивные Т-клетки (хелперные, цитотоксические) дают начало эффекторным клеткам и клеткам памяти. Активированные хелперные клетки могут дифференцироваться в Т Н1 -клетки, которые секретируют, главным образом, TNF и INFγ, или в Т Н2 -клетки, которые продуцируют, главным образом, IL-4, IL-5, 1L-6 и IL-10. Т Н1 -клетки за счет продукции INFγ и TNFβ являются хорошими индукторами повышения микробицидной активности макрофагов (повышенный клеточный иммунитет), эти клетки известны как клетки гиперчувствительности замедленного типа. Т Н2 -клетки экспрессируют CD 40 -лигaнд (CD 40 L), то есть структуру, с которой связывается CD 40 -рецептор, присутствующий на мембране В-лимфоцитов. Связывание CD 40 L и действие цитокинов, секретируемых Т Н2 -клетками, ведет к В-клеточной пролиферации, переключению классов и развитию В-клеток памяти. Секреция IL-10 и IL-4 Т Н2 -клетками противодействует влиянию INFγ на макрофаги. Эти отрицательные регуляторные воздействия могут быть важными в контроле аутологичного повреждения.

Т-лимфоциты функционально гетерогенны. Их активация приводит к Т-клеточно-опосредованным иммунным реакциям. В ходе этих реакций эффекторные Т-лимфоциты выра­батывают цитокины или осуществляют цитотоксическое действие. Эфферентные лимфоциты являются ответ­ственными за становление иммунологической памяти и распределение иммунного ответа в другие лимфоидные органы. Т-клетки эфферентной лимфы являются преимущественно CD 4 + в сравнении с CD 8 +, и это предполагает преимущественную рециркуляцию CD 4 + клеток в ткань лимфатического узла.

Следующие типы иммунологических реакций опосредуются Т-клетками:

Гиперчувствительность замедленного типа (Т Н1),

Отторжение аллотрансплантата (Тк),

Реакция трансплантат против хозяина (Тк, T Н1),

Убийство инфицированных вирусами клеток-мишеней (Тк), - противоопухолевый иммунитет (Тк, Т Н1).

В-лимфоциты лимфатических узлов. Первичные фолликулы и зона мантии вторичных фолликулов состоят из малых лимфоцитов, большинство из которых не имеет признаков активации. Чаще всего эти клетки имеют изотип IgM+lgD или IgM. Первичная активация В-клеток происходит в Т-клеточных областях периферических лимфоидных органов: паракортикальной зоне лимфатических узлов и лимфоидной ткани слизистых, периартериолярных лимфоидных муфтах селезенки. Последствия связывания иммуноглобулиновых рецепторов В-лимфоцитов с антигеном во многом зависят от свойств самого антигена. Некоторые антигены (так называемые тимуснезависимые) способны вызывать пролиферацию и дифференцировку В-клеток без помощи Т-лимфоцитов. Тимуснезависимые антигены первого типа являются поликлональными активаторами, а тимуснезависимые антигены второго типа – это, как правило, полисахариды с множеством регулярно повторяющихся одинаковых антигенных детерминант, способных перекрестно связывать мембранные IgM В-клеток и вызывать их активацию.

Активация В-клеток под действием тимусзависимых антигенов (чаще это белки, нуждающиеся в переработке – процессинге и комплексировании с молекулами HLA для эффективного распознавания Т-лимфоцитами) происходит при участии Т-хелперных клеток и дендритических клеток в паракортикальной зоне. В-лимфоциты взаимодействуют с CD 4 + Т-хелперными клетками, активированными антигенными производными, представленными в комплексе с молекулами HLA-II на интердигитирующих клетках. Взаимодействие Т- и В-лимфоцитов осуществляется двумя способами – контактным (клетка-клетка) и с помощью цитокинов . В кон­тактных взаимодействиях принимают участие со стороны В-клеток молекулы CD 40 , LFA-1, LFA-3 и комплементарные им структуры Т-лимфоцитов – лиганд CD 40 (появляется на активированных Т-клетках), IСАМ-1 и CD 2 . Основными цитокинами, синтезируемыми Т-хелперными лимфоцитами и поддерживающими активацию и пролиферацию антигенспецифичных В-клеток, являются IL-4, а также IL-5 и INFγ.

В ходе иммунного ответа на тимусзависимые и независимые антигены активированные В-лимфоциты могут далее дифференцироваться в плазматические клетки, синтезирующие антитела IgM-класса, или дать начало реакциям зародышевых центров.

В ходе первичного иммунного ответа на сложные антигены (например, эритроциты барана) существует ряд фаз:

1. Активация и деление лимфоцитов через 1-2 дня после иммунизации. Частота Т-клеточных митозов становится максимальной примерно на 3-й день, а В-клеточных – на один день позже.

2. Антителообразующие клетки, преимущественно lgM-класса, появляются на 3-4-й день и вскоре становятся основным компонентом мякотных тяжей.

3. На 4-5-й день, т.е. уже после появления сывороточных антител, обнаруживаются зародышевые центры. Они не принимают участия в первичном (IgM) ответе.

4. 5-7-й день – нарастание сывороточных титров IgG.

5. 9-15-й – день нарастание титров IgA, то есть формирование зародышевых центров с переключением классов Ig и образованием клеток памяти – это вторая фаза (первая - это продукция IgM без формирования зародышевых центров) в ходе реализации иммунного ответа на первичный контакт с антигеном.

Внутрифолликулярная дифференцировка В-клеток. Активированные в паракортикальной зоне CD 5 -CD 23 + В-клетки утрачивают IgD и поступают в фолликул, структура которого из-за их быстрой пролиферации видоизменяется. В центре мономорфной шарообразной структуры из малых лимфоцитов появляется более светлая (при световой микроскопии) область. Она окружена мантийной зоной из малых лимфоцитов, которая имеет неравномерную толщину (истончена у одного из полюсов). Мантия окружает внутреннее содержимое вторичного фолликула – зародышевый или светлый центр. В условиях микроокружения зародышевого центра происходит многоступенчатый процесс антигензависимого созревания и дифференцировки В-клеток, который ведет к созданию плазматических клеток и В-клеток памяти. Многогранны взаимодействия между В-клетками, антигеном, Т-клетками, макрофагами и фолликулярными дендритическими клетами (ФДК) в пределах светлого центра фолликула. В базальной (она иначе называется темной) зоне зародышевого центра активированные В-лимфоциты утрачивают CD 23 и превращаются в крупные бластные формы (центробласты), которые активно пролиферируют. Для центробластов характерна экспрессия CD 77 , CD 38 , отсутствие IgD, практически полное отсутствие IgM, сниженные уровни CD 44 и L-селектинов. Большинство этих клеток гибнет апоптозом, поскольку ген антиапоптоза bcl-2 в центробластах не функционирует. Разрушенные погибшие клетки поглощаются макрофагами зародышевых центров, носящими название макрофагов инородных тел (tingible-body macrophages). Выжившие клетки уменьшаются в размере, их ядро сморщивается, становится как бы расщепленным (центроциты). На центроцитах вновь появляются мембранные Ig. Эти лимфоидные элементы уже прошли этап изотипического переключения и экспрессируют IgG, IgA или IgE. В результате соматических гипермутаций центроциты приобретают высокий аффинитет к антигену. Они не экспрессируют CD 23 . На части клеток зародышевых центров присутствуют антигены CD 10 , а также активационные антигены CD 25 , CD 71 и т.д.

Направленность дифференцировки В-лимфоцитов в клетки памяти или в плазмоциты регулируется в апикальной светлой зоне зародышевых центров. Связывание молекулы В-лимфоцитов CD 40 с соответствующим лигандом, присутствующим на активированных Т-клетках, ведет к формированию В-клеток памяти. В последнее время описано существование IgМ+ В-клеток памяти. Плазмоцитарная дифференцировка В-лимфоцитов происходит после их взаимодействия с растворимым фрагментом CD 23 или с антигеном CD 23 , присутствующим на ФДК. В этих взаимодействиях участвует рецептор CD 21 HIL-1.

Лимфоциты селезенки. Селезенка размещена в левом верхнем квадранте живота. Она связана с некото­рыми другими органами и имеет почечную, панкреатическую и диафрагмальную поверхности. У взрослого человека она весит приблизительно 150 г вместе с не­большими придатками, которые находятся в желудочно-селезеночной связке, большом сальнике, а также в некоторых других местах. Структура селезенки представлена на рисунке 5. Она включает в себя капсулу, состоящую из плотной соединительной ткани, которая формирует сеть перегородок в ткани селезенки. Паренхима органа (селезеночная пульпа) представлена красной пульпой , состоящей из селе-

Рис. 5. Структура селезенки

зеночных синусов, и тонкими пластинками ткани - селезеночными тяжами, находящимися между синусами. Кластеры лимфоцитов селезенки бывают двух типов. Одни состоят преимущественно из Т-лимфоцитов (тимусного происхож­дения) и вспомогательных клеток и формируют цилиндрическую оболочку, ок­ружающую центральную артерию. Это так называемая периартериальная лим­фатическая оболочка (ПАЛО). В-лимфоциты внутри ПАЛО формируют узелки. ПАЛО центральной артерии посте­пенно суживается, переходя в белую пульпу вместе с капиллярами, соединяю­щимися непосредственно с венозными синусами. Кровь может изливаться прямо в красную пульпу, куда клетки свободно просачиваются и попадают, в конечном счете, в венозный синус.

Т-клетки селезенки. В селезенке присутствуют только периферические (наивные и зрелые) Т-лимфоциты, прошедшие селекцию в тимусе. Под влиянием антигенного стимула эти клетки активируются, подобно тому, как это происходит в лимфатических узлах.

В белой пульпе селезенки (периартериолярных лимфоидных муфтах) CD 4 Т-клетки преобладают над CD 8 Т-клетками, а в красной пульпе наблюдается обратное соотношение между этими популяциями. TCR γδ Т-клетки предпочтительно оседают в синусоидах селезенки, в то время как лимфоциты, несущие TCR αβ, главным образом, заселяют ПАЛО.

В-клетки селезенки. В селезенке происходят процессы активации В-клеток в ходе первичных и вторичных иммунных ответов. В-клетки, специфичные в отношении аутологичных антигенов, не поступают в фолликулы, они задерживаются в наружной зоне ПАЛО и гибнут.

Движение всех В-клеток в наружной зоне ПАЛО приостанавливается. Это универсальное явление происходит после связывания иммуноглобулинового рецептора во время иммунного ответа на различные антигены. Биологический смысл процесса состоит в том, что накопление активированных, пролиферирующих В-клеток в наружной зоне ПАЛО в течение первых нескольких дней иммунного ответа необходимо для встречи этих клеток с редкими типами антиген-специфичных Т-лимфоцитов. При отсутствии Т-клеточной помощи, которая необходима для реализации иммунологических ответов на тимусзависимые антигены, активированные В-клетки погибают. При наличии Т-клеточной помощи наивные В-клетки поступают преимущественно в фолликулы, где подвергаются дифференцировке в зародышевых центрах в ходе первичных иммунных ответов. При вторичных иммунных ответах В-клеток памяти на тимусзависимые антигены наблюдается выраженная В-клеточная пролиферация и дифференцировка в плазматические клетки в пределах наружной зоны ПАЛО, фолликулярная В-клеточная пролиферация является несколько более слабой, чем при первичных ответах.

В тимуснезависимых иммунных ответах В-клетки способны дифференцироваться в плазмоциты без Т-клеточной помощи. При ответе на Т1-1 антигены (ЛПС) происходит выраженная антигенспецифическая В-клеточная пролиферация и плазмоклеточная дифференцировка в наружной зоне ПАЛО и в красной пульпе; фолликулярная В-клеточная пролиферация умеренная. Считается, что именно поликлональные активаторы типа Т1-1, а также аутологичные антигены ведут к индукции CD 5 на В-лимфоцитах. CD 5 + В-клетки обычно не проходят через светлый центр и не подвергаются изотипическому переключению. В TI-2 ответах большинство пролиферирующих В-клеток в наружной зоне ПАЛО дифференцируется в плазматические клетки.

Краевая (маргинальная) зона селезеночной пульпы представляет собой пере­ходную область между красной и белой пульпой. Здесь начинается процесс филь­трации и сортировки клеток.

Кровь поступает в орган по селезеночной артерии, проходящей через ворота. Селезеночная арте­рия разветвляется на трабекулярные артерии, которые в свою очередь делятся на центральные артерии, расположенные в центре цилиндрических ПАЛО. Как от­мечалось ранее, центральные артерии прямо или косвенно переходят в венозные синусы. После попадания в селезеночные синусы кровь течет по пульпарным ве­нам, которые переходят в трабекулярные вены. Из ворот селезенки кровь выно­сится по селезеночной вене. Ток лимфы в селезенке совпадает с направлением венозного потока и проти­воположен току артериальной крови.

В маргинальной зоне селезенки реализуются В-клеточные иммунные ответы на тимуснезависимые антигены, циркулирующие в периферической крови. В-клетки маргинальной зоны имеют специфические морфологические и иммунологические черты. На мембране В-лимфоцитов маргинальной зоны селезенки экспрессированы IgM, но отсутствуют IgD. Эти клетки не являются рециркулирующими, специализированы к иммунному ответу на тимуснезависимые углеводные антигены.

Селезенка выполняет ряд важных функций:

· тестирует кровь и иммунологически взаимо­действует с ней, что позволяет распознавать, выбраковывать и удалять дефектные, старые и изношенные клетки;

· повторное использование желе­за, концентрирование тромбоцитов, удаление эритроцитов, регуляция объема крови, эмбриональный (и иногда патологический у взрослых) гемопоэз, иммун­ные функции - все это элементы комплексной функции селезенки;

· продукцию специфических антител с помощью макрофагов (эта функция важна, по­скольку несколько полисахаридов на поверхности и грамотрицательных, и грамположительных бактерий являются мощными системными токсинами). Если их не изолировать в макрофагах, эти бактериальные антигены до развития гумораль­ного иммунного ответа могут запускать альтернативный путь активации компле­мента, что приводит к вазодилатации, увеличению проницаемости капилляров и, в конечном счете - к шоку и смерти.

· функция лимфатического «суперузла», в котором в присутствии Т-клеток образуется большое количество В-клеточных клонов (приблизительно 80 % клеток селезенки – В-клетки и около 15 % - Т-клетки). Кроме того, главным образом в селезенке происходит Т-независимое развитие В-клеток, имеющее важное значение для отве­та организма на углеводные антигены, экспрессированные на капсулах бактерий Streptococcus pneumonias, Hemophilus influenzae и Neisseriae meningitides;

· служит резервуаром для тромбоцитов, наработанных в костном мозге, а также задерживает эритроциты, но этот процесс менее пассивен и более динамичен. Стареющие, покрытые антителами или поврежденные эрит­роциты фильтруются в селезенке, где они либо удаляются, либо частично восста­навливаются, или «ремоделируются», ЭКВС и селезеночными макрофагами. Ремоделированные эритроциты могут затем повторно рециркулировать, тогда, как аномальные клетки распознаются селезенкой и быстро удаляются для после­дующей переработки.