Медленные инфекции - группа инфекционных заболеваний, преимущественно поражающих ЦНС, характеризующихся длительным инкубационным периодом и медленным, в течение нескольких месяцев или лет, нарастанием двигательных нарушений и психических расстройств, как правило, с неизбежным летальным исходом.
Возбудителем медленных инфекций бывают вирусы (подострый склерозирующий панэнцефалит, прогрессирующий краснушечный панэнцефалит, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефа- лопатия) или прионы (например, болезнь Крейтцфельдта-Якоба). К медленным вирусным инфекциям ЦНС могут быть также отнесены рассмотренные ранее хроническая форма клещевого энцефалита и ВИЧ-энцефалопатия, а также тропический спастический парапарез.
В МКБ-10 медленные инфекции ЦНС кодируются в рубрике А81 («Медленные вирусные инфекции центральной нервной системы»). Следует подчеркнуть, что, согласно современным представлениям, отнесение прионных заболеваний к вирусным инфекциям является ошибочным. Прион (от англ. Рго(етасеои8 1пГесИои8 раг- Ис1е - букв, белковая инфекционная частица) представляет собой белковую молекулу (прионный белок) и, в отличие от вирусов и других инфекционных частиц, не содержит нуклеиновой кислоты. Прионный белок и в норме содержится в клетках ЦНС, особенно головного мозга. Патологический прионный белок отличается от нормального измененной структурой и устойчивостью к ферментам, расщепляющим белки, - протеазам. Проникнув в клетку, прион вступает в контакт с нормальным прионным белком, изменяя его структуру и превращая его в патологический.
С накоплением в головном мозге патологического прионного белка связана целая группа нейродегенеративных заболеваний (см. ниже). Накопление прионного белка в нервных и глиальных клетках при большинстве прионных заболеваний сопровождается появлением в них многочисленных микроскопических вакуолей, которые придают ткани характерный губчатый (спонгиоформный) вид, поэтому морфологический субстрат прионных заболеваний определяется как спонгиоформная энцефалопатия.
К прионным заболеваниям человека относятся:
1. Болезнь Крейтцфельдта -Якоба:
а) спорадическая (идиопатическая);
б) семейная;
в) ятрогенная;
г) вариант болезни Крейтцфельдта-Якоба.
2. Болезнь Герстманна-Штраусслера-Шейнкера.
3. Фатальная инсомния:
а) семейная;
б) спорадическая;
Большинство случаев прионных заболеваний составляют больные со спорадической болезнью Крейтцфельдта-Якоба, происхождение которой остается неясным. В части случаев прионные заболевания имеют наследственный характер и связаны с мутацией гена, кодирующего прионный белок (болезнь Герстманна-Штраусслера-
Ш ейнкера, семейная болезнь Крейтцфельдта -Якоба, семейная фатальная инсомния). Только в небольшой части случаев прион- ные заболевания имеют явный инфекционный характер и связаны с передачей прионов от больных людей или, в строгом смысле, этого слова являются медленной инфекцией. Заражение может происходить при поедании продуктов, прежде всего мозговой ткани, содержащей большое количество прионов (куру и часть случаев болезни Крейтцфельдта-Якоба), а также при ряде медицинских манипуляций - пересадке твердой мозговой оболочки или роговицы от больных, введении препарата гормона роста, полученного из гипофиза больных, переливании крови (ятрогенная болезнь Крейтцфельдта- Якоба).
Но и в этих случаях важное значение в настоящее время придается наследственной предрасположенности.
А81.0 Болезнь Крейтцфельдта- ОФД. Та же, что и в МКБ-10
Якоба ПРФД. Спорадическая (идиопати-
Подострая губкообразная ческая) болезнь Крейтцфельдта-
энцефалопатия Якоба, экстрапирамидная форма с
развитием тяжелой деменции, аки- нетико-ригидного синдрома, мультифокальной корковой миоклонии, кинетического мутизма
Примечание. Болезнь Крейтцфельдта-Якоба устанавливается при наличии характерной клинической картины (начало в среднем и пожилом возрасте, быстро развившаяся - часто в течение 6 месяцев - деменция, мозжечковые, экстрапирамидные и пирамидные нарушения, миоклония, нарушения зрения), характерных изменениях ЭЭГ (трехфазные и поли- фазные комплексы острых волн на фоне уплощения ЭЭГ), повышение интенсивности сигнала от базальных ганглиев и таламуса на Т2-взвешенных МРТ-изображениях головного мозга и исключении других заболеваний. Клинический диагноз может быть подтвержден при исследовании био- птата мозга. При формулировании диагноза следует уточнить, является ли заболевание спорадическим (идиопатическим), семейным, ятрогенным (с указанием источника инфекции). У больных со спорадической болезнью по возможности указывают клинические формы:
1. Окципитальная (Хейденхайна) с преимущественным поражением задних отделов коры больших полушарий и ранним развитием корковой слепоты.
2. Атаксическая (Броунелла-Оппенгеймера) с преимущественным поражением мозжечка и ствола и ранним развитием мозжечковой атаксии.
3. Экстрапирамидная (Стерна-Гарсиа) с преимущественным поражением базальных ганглиев и таламуса и ранним развитием паркинсонизма и других экстрапирамидных синдромов.
4. Фронтальная (фронтопирамидальная) (Якоба) с преимущественным поражением лобной коры.
5. Амиотрофическая с преимущественным поражением нейронов передних рогов.
6. Панэнцефалопатическая (Мизутани) с диффузным поражением как серого, так и белого вещества больших полушарий.
Критерии спорадической формы болезни Крейтцфельдта-Якоба и варианта болезни Кретцфельдта-Якоба, связанного с употреблением в пищу продуктов, содержащих патологический прионный белок, представлены в приложении
А81.1 Подострый склерозирующий ОФД. Та же, что и в МКБ-10.
панэнцефалит ПРФД. Подострый склерозирую
щий панэнцефалит, быстро прогрессирующее течение с развитием деменции, мультифокальной рефлекторной миоклонии, генерализованных судорожных припадков, спастического тетрапареза
Примечание. Подострый склерозирующий панэнцефалит (син. энцефалит Давсона, энцефалит с включениями, лейкоэнцефалит Ван-Богарта) свя зывают с персистенцией измененнного вируса кори в клетках головного мозга. Диагноз устанавливается при наличии: 1) типичной клинической картины (нарастающая деменция, миоклонии, мозжечковая атаксия, пирамидный и экстрапирамидный синдромы); 2) дебюта в молодом возрасте (5-25 лет); 3) периодических комплексов на ЭЭГ (высокоамплитудные двухфазные, трехфазные или полифазные волны длительностью 2-3 с, повторяющиеся каждые 4-12 с и синхронные с миоклоническими по дергиваниями); 4) повышенного титра противокоревых антител в ЦСЖ;
5) мультифокальных изменений белого вещества и корковой атрофии при КТ или МРТ При формулировании диагноза указывается стадия заболевания:
1- я стадия: астения, изменения личности, апатия или раздражительность, возможны легкие неврологические симптомы (дизартрия, нарушение ко ординации, изменение почерка, дрожание, мышечные подергивания); продолжительность - не более несколько недель или месяцев.
2- я стадия: нарастание атаксии, появление и нарастание миоклонии, снижение интеллекта, присоединение эпилептических припадков, гиперкине- зов (по типу хореоатетоза или дистонии), атаксии, пирамидных нарушений
1 | 2 | 3 |
расстройств речи, нарушений праксиса и зрительно-пространственных функций, нарушения зрения вследствие хориоретинита, атрофии зрительных нервов, корковой слепоты. 3- я стадия: больной прикован к постели, контакт резко ограничен, больные способны лишь поворачивать голову на звук или свет, децеребрацион- ная ригидность, вегетативная нестабильность с тенденцией к гипертермии, нарушением потоотделения, тахикардией, дыхательными расстройствами, неукротимой икотой. 4- я (терминальная) стадия: контакт с больным невозможен, конечности фиксированы в положении флексии, мутизм, блуждающие движения глаз, постепенное развитие вегетативного состояния и комы |
||
А81.2 | Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопа- тия Многоочаговая лейкоэнцефалопатия БДУ | ОФД. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия ПРФД. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, быстро прогрессирующее течение с развитием выраженного псевдо- бульбарного синдрома, спастического тетрапареза, деменции |
Примечание. Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия чаще всего возникает при иммунодефицитных состояниях и связана с перси- стенцией в клетках головного мозга паповавирусов. На КТ и МРТ головного мозга выявляются множественные очаги в белом веществе головного мозга, ствола и мозжечка | ||
А81.8 | Другие медленные вирусные инфекции центральной нервной системы | ОФД - см. примечание |
Примечание. К подрубрике относятся другие медленные инфекции центральной нервной системы, вызываемые вирусами или прионами (прогрессирующий краснушный панэнцефалит, куру, фатальная инсомния, болезнь Г ерстманна- Ш атрусслера- Ш ейнкера) | ||
А81.9 | Медленные вирусные инфекции центральной нервной системы неуточненные Медленные вирусные инфекции БДУ | Код для статистического учета не- уточненных случаев с предположительным диагнозом «медленная инфекция ЦНС» |
Медленные вирусные инфекции - заболевания, которые вызываются прионами. Это особые возбудители инфекционных болезней, состоящие исключительно из одного белка. В отличие от других агентов они не содержат нуклеиновых кислот. Медленные вирусные инфекции поражают преимущественно центральную нервную систему. Симптомы заболеваний, вызванных прионами:
- Нарушение памяти.
- Нарушение координации.
- Бессонница/нарушение сна.
- Высокая температура.
- Нарушение речи.
- Тремор.
- Судороги.
Понятие заболевания
Медленные вирусные инфекции (прионовые болезни) - патологии, поражающие людей и животных. Они сопровождаются специфическим поражением нервной системы. Заболевания характеризуются очень длинным инкубационным периодом (временем от попадания возбудителя в организм человека до появления первых признаков болезни).
К данной группе заболеваний относят:
- Болезнь Крейтцфельдта-Якоба.
- Куру - заболевание, встречающееся в Новой Гвинее.
Прионовые болезни поражают животных. Впервые их открыли благодаря обследованию больной овцы.
Этиология и пути передачи болезни
Этиологический фактор медленных вирусных инфекций - прионы. Данные белки были исследованы не так давно и представляют огромный научный интерес. Не имея собственных нуклеиновых кислот, прионы размножаются своеобразным путем. Они связываются с нормальными белками в теле человека и превращают их в себе подобных.
Прион - патологический белок (фото: www.studentoriy.ru)
Существует несколько путей передачи возбудителей медленных нейроинфекций:
- Алиментарный (пищевой) - прионы не разрушаются под действием ферментов, выделяющихся в пищеварительном тракте человека. Проникая сквозь стенку кишечника, возбудители распространяются по телу и достигают нервной системы.
- Парентеральный путь - посредством инъекций препаратов в тело человека. Например, при использовании препаратов гормонов гипофиза с целью лечения карликовости.
Существуют сведения о возможности инфицирования при проведении нейрохирургических операций, поскольку прионы стойкие против существующих методов дезинфекции и стерилизации.
Классификация болезни
Все медленные вирусные инфекции разделяют на две большие группы: поражающие людей и животных. К первому варианту относят:
- Подострый склерозирующий панэнцефалит.
- Прогрессирующая мультифокальная лейкоплакия.
- Болезнь Крейтцфельдта-Якоба.
- Куру.
Наиболее распространенное прионное заболевание среди животных - скреп (болезнь овец).
Клиническая картина заболевания
Прионные болезни отличаются своим длительным инкубационным периодом. У людей он длится от нескольких до десятков лет. При этом у пациента не возникает каких либо симптомов, и он не подозревает о своем заболевании. Клиническая картина болезни возникает, когда количество погибших нейронов достигает критического. Симптомы прионных болезней как имеют общие черты, так и различия, в зависимости от вида болезни. Они представлены в таблице:
Заболевание |
Симптомы |
Подострый склерозирующий панэнцефалит |
Заболевание начинается с патологической забывчивости, бессонницы, усталости. С прогрессированием нарушаются умственные способности и речь. В терминальных стадиях - нарушения координации, речи, стойкое повышение температуры, расстройства пульса и артериального давления |
Прогрессирующая мультифокальная лейкоплакия |
В начале болезни - моно- и гемипарезы (нарушения движений в отдельной или нескольких конечностях). С течением болезни к симптомам присоединяются нарушения координации, слепота, эпилептические припадки |
Болезнь Крейтцфельдта-Якоба |
У всех пациентов с данной болезнью возникают нарушения внимания, памяти. На поздних стадиях - миоклонические судороги, галлюцинации |
Первые симптомы - нарушения ходьбы, после возникают тремор конечностей, нарушения речи, мышечная слабость. Характерная клиническая особенность куру - беспричинная эйфория |
Важно! Все медленные вирусные инфекции ведут к почти 100%-му летальному исходу
Осложнения, последствия и прогноз
Последствия и прогноз прионных болезней, как правило, неутешительны. Практически все случаи заболеваний заканчиваются летально.
Какие врачи занимаются диагностикой и лечением болезни
Поскольку медленные вирусные инфекции поражают нервную систему, то главные специалисты, которые занимаются диагностикой и лечением болезни - невропатологи и инфекционисты.
Совет врача. При беспричинном возникновении симптомов неврологических расстройств обратитесь к невропатологу за консультацией
Диагностика прионных инфекций
В диагностике прионных болезней используют две большие группы методов исследований: лабораторные и инструментальные. Лабораторные методы включают:
- Исследование спинномозговой жидкости - определение ее клеточного состава, количества белка, глюкозы и электролитов.
- Иммунный блоттинг - один из видов иммуноферментного анализа (ИФА).
- Молекулярно-генетические методы.
Из инструментальных методов используют те, которые обеспечивают нейровизуализацию:
- Электроэнцефалография - запись биопотенциалов головного мозга.
- Биопсия мозга - прижизненное взятие частички головного мозга для микроскопического исследования.
- Компьютерная томография (КТ) и магнитнорезонансная томография (МРТ) - исследование нервных структур по слоям.
Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендует биологический метод диагностики прионных болезней. Он предусматривает заражение биологическим материалом трансгенных мышей.
Основные принципы лечения
Этиологические и патогенетические методы лечения, направленные на возбудителя и механизмы его воздействия на организм человека, не разработаны. В терапии медленных вирусных инфекций используют симптоматические принципы. Применяют противосудорожные лекарства, нейропротекторы, препараты, улучшающие память и координацию.
Профилактика медленных вирусных инфекций
Профилактика прионных болезней заключается в соответствующей обработке медицинского инструментария неоднократного использования. Большинство методов дезинфекции и стерилизации неэффективны в отношении прионов. ВОЗ рекомендует использовать следующий алгоритм обработки инструментов:
- Автоклавирование при температуре 130-140⁰ С на протяжении 18 минут.
- Химическая обработка щелочью (NaOH) и хлористой кислотой.
Экстренная профилактика и вакцинация прионных болезней не разработана.
МЕДЛЕННЫЕ ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ - особая группа вирусных заболеваний человека и животных, характеризующихся длительным инкубационным периодом, своеобразием поражения органов и тканей, медленным прогрессирующим течением со смертельным исходом.
Этиологические агенты М. в. и. условно подразделяют на две группы: 1) собственно медленные вирусы, способные вызывать только М. в. и., 2) вирусы, вызывающие острую инфекцию и в виде исключения М. в. и.
К первой группе относятся возбудители болезней человека - подострых спонгиоформных энцефалопатий: вирусы куру (см.), болезни Крейтцфельдта-Якоба (см. Крейтцфельдта-Якоба болезнь) и, вероятно, болезни Альцгеймера, а также прогрессивного супрануклеарного паралича. Из сходных болезней животных наиболее изучена скрепи - заболевание овец.
Ко второй группе относятся вирусы кори (см.), краснухи (см.), лимфоцитарного хориоменингита (см. Хориоменингит лимфоцитарный), бешенства (см.), инфекционной анемии лошадей.
Следует подчеркнуть резкие отличия в клиническом проявлении острой формы инфекции и М. в. и., вызываемых одним и тем же вирусом, напр, приобретенной и врожденной краснухи, кори и подострого склерозирующего панэнцефалита. Все возбудители М. в. и., кроме вызывающих спонгиоформные энцефалопатии, имеют характерную для вириона структуру, содержат ДНК или РНК, размножаются в клеточных культурах. Возбудители спонгиоформных энцефалопатий не имеют типичной для вирусов формы, однако их относят к вирусам по способности проходить через бактериальные фильтры, размножаться в организме чувствительных животных и переживать (существовать) в культурах клеток, приготовленных из тканей зараженных животных. Характерным отличием этих вирусов от всех известных является высокая устойчивость к нагреванию, ультрафиолетовому свету и проникающей радиации. Существует группа заболеваний с неизвестной или предполагаемой этиологией (рассеянный склероз, амиотрофический боковой склероз, болезнь Паркинсона, вилюйский энцефаломиелит и др.), клиника, течение, картина патогистол, изменений и исход которых имеют характерные черты М. в. и.
Эпидемиология М. в. и. имеет ряд особенностей, в частности связанных с их географическим распространением. Так, куру эндемична для вост. плоскогорья о. Новая Гвинея. При подостром склерозирующем панэнцефалите, куру, болезни Крейтцфельдта-Якоба заболеваемость выше среди мужчин, чем среди женщин.
В случае врожденной краснухи, куру, болезни Крейтцфельдта-Якоба и подострого склерозирующего панэнцефалита источник инфекции - больной человек. При М. в. и. животных источником инфекции являются зараженные животные. Особую эпидемиол. опасность представляют формы течения М. в. и., при которых скрытое вирусоносительство и характерные патогистол, изменения в организме не сопровождаются развитием симптомов заболевания.
Механизмы передачи возбудителей разнообразны и включают контактный, аэрогенный и алиментарный пути. Описано несколько случаев заражения и гибели людей от болезни Крейтцфельдта-Якоба в результате передачи возбудителя от человека к человеку: при трансплантации роговицы, использовании недостаточно простерилизованных электродов для стереоэлектроэнцефалографии, при вскрытии трупа.
Из разнообразных патогистол, изменений при М. в. и. можно выделить ряд характерных процессов, как, напр., дистрофические изменения нервных клеток (у человека - при куру, болезни Крейтцфельдта-Якоба, у животных - при скрепи, трансмиссивной энцефалопатии норок). Нередко поражения ц. н. с. сопровождаются процессом демиелинизации, особенно ярко выраженным при прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии, т. е. поражением белого мозгового вещества без воспалительных явлений. Вместе с тем воспалительные процессы крайне редки и, напр, при подостром склерозирующем панэнцефалите, висне и алеутской болезни норок, носят характер периваскулярных инфильтратов.
Общей патогенетической основой М. в. и. является накопление возбудителей в различных органах и тканях зараженного организма задолго до первых клин, проявлений и длительное, иногда многолетнее, размножение вирусов нередко и в тех из них, в которых никогда не обнаруживаются признаки патогистол, изменений.
Важным патогенетическим механизмом многих М. в. и. служит цитопролиферативная реакция различных элементов. Спонгиоформные (губкообразные) энцефалопатии человека и животных характеризуются единым типом поражений: выраженным глиозом, патол, пролиферацией и гипертрофией астроцитов, что и влечет за собой вакуолизацию и гибель нейронов (status spongiosus). При алеутской болезни норок, висне и подостром склерозирующем панэнцефалите наблюдается резко выраженная пролиферация элементов лимфоидной ткани.
Многие М. в. и., такие как подострый склерозирующий панэнцефалит, прогрессирующая многоочаговая лейко энцефалопатия, алеутская болезнь норок, лимфоцитарный хориоменингит новорожденных мышей, врожденная краснуха, инфекционная анемия лошадей и др., связаны с развитием разнообразных нарушений иммунол, реактивности хозяина, что может быть обусловлено иммунодепрессивным действием вирусов, образованием иммунных комплексов вирус-антитело с последующим повреждающим их действием на клетки тканей и органов и вовлечением в патол, процесс аутоиммунных реакций. Вместе с тем при спонгиоформных энцефалопатиях не обнаружено никаких признаков иммунол, ответа организма.
Клин, проявлению М. в. и. иногда (напр., куру) предшествует период предвестников. Только при лимфоцитарном хориоменингите (хрон, форма у людей) и инфекционной анемии лошадей заболевание начинается с повышения температуры. В большинстве случаев М. в. и. начинаются и развиваются без температурной реакции организма. Спонгиоформные энцефалопатии, прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия, висна, лимфоцитарный хориоменингит новорожденных мышей, алеутская болезнь норок и др. проявляются нарушением походки и координации движений. Нередко эти симптомы оказываются наиболее ранними, а позднее к ним присоединяются гемипарезы и параличи. При куру характерно дрожание конечностей, при висне, врожденной краснухе и лимфоцитарном хориоменингите новорожденных мышей - задержка роста. Течение М. в. и., как правило, прогрессирующее, без ремиссий.
Прогноз при М. в. и. всегда неблагоприятный. Специфического лечения не разработано.
Библиография: Тимаков В. Д. и Зуев В. А. Медленные инфекции, М., 1977; Sigurdsson В. Rida, a chronic encephalitis of sheep with general remarks on infections with develop slowly and some of their special characteristics, Brit. vet. J., v. 110, p. 341, 1954.
ВВЕДЕНИЕ
Хронические, медленные, латентные вирусные инфекции протекают довольно тяжело, они связаны с поражением центральной нервной системы. Вирусы эволюционируют в сторону равновесия между вирусным и человеческим геномами.
Если бы все вирусы были высоковирулентны, то создавался бы биологический тупик связанный с гибелью хозяев.
Существует мнение, что высоковирулентные нужны чтобы вирусы размножались а латентные - чтобы вирусы сохранялись.
При медленных инфекциях взаимодействие вирусов с организмами имеет ряд особенностей.
Несмотря на развитие патологического процесса, инкубационный период очень длительный (от 1 до 10 лет), затем наблюдается летальный исход. Количество медленных инфекций все время возрастает. Сейчас известно более 30.
МЕДЛЕННЫЕ ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ
Медленные инфекции - группа вирусных заболеваний человека и животных, характеризующихся продолжительным инкубационным периодом, своеобразием поражений органов и тканей, медленным течением со смертельным исходом.
Учение о медленных вирусных инфекциях основано на многолетних исследованиях Сигурдссона (В. Sigurdsson), опубликовавшего в 1954 г. данные о неизвестных ранее массовых заболеваниях овец.
Эти заболевания представляли собой самостоятельные нозологические формы, однако имели и ряд общих черт: длительный инкубационный период, продолжающийся несколько месяцев или даже лет; затяжное течение после появления первых клинических признаков; своеобразный характер патогистологических изменений в органах и тканях; обязательный смертельный исход. С тех пор эти признаки служат критерием для отнесения заболевания к группе медленных вирусных инфекциях.
Спустя 3 года Гайдушек и Зигас (D.С. Gajdusek, V. Zigas) описали неизвестное заболевание папуасов на о. Новая Гвинея с многолетним инкубационным периодом, медленно прогрессирующей мозжечковой атаксией и дрожанием, дегенеративными изменениями только в ЦНС, всегда заканчивающееся смертью.
Болезнь получила название «куру» и открыла собой список медленных вирусных инфекций человека, пополняющийся до сих пор. На основании сделанных открытий первоначально возникло предположение о существовании в природе особой группы медленных вирусов.
Однако вскоре была установлена его ошибочность, во-первых, благодаря открытию у ряда вирусов, являющихся возбудителями острых инфекций (например, у вирусов кори, краснухи, лимфоцитарного хориоменингита, герпеса), способности вызывать также медленные вирусные инфекции, во-вторых, - в связи с обнаружением у возбудителя типичной медленной вирусной инфекции - вируса висны - свойств (структуры, размеры и химический состав вирионов, особенности репродукции в клеточных культурах), характерных для широкого круга известных вирусов.
17.3. Медленные вирусные инфекции и прионные болезни
Медленные вирусные инфекции характеризуются следующими признаками:
необычно длительным инкубационным периодом (месяцы, годы);
своеобразным поражением органов и тканей, преимущественно ЦНС;
медленным неуклонным прогрессиро-ванием заболевания;
неизбежным летальным исходом.
Медленные вирусные инфекции могут вызывать вирусы, известные как возбудители острых вирусных инфекций. Например, вирус кори иногда вызывает ПСПЭ (см. разд. 17.1.7.3), вирус краснухи - прогрессирующую врожденную краснуху и краснушный панэнцефалит (табл. 17.10).
Типичную медленную вирусную инфекцию животных вызывает вирус Мэди/Висна относящийся к ретровирусам. Он является возбудителем медленной вирусной инфекции и прогрессирующей пневмонии овец.
Сходные по признакам медленных вирусных инфекций заболевания вызывают при-оны - возбудители прионных инфекций.
Прионы - белковые инфекционные частицы (транслитерация от сокр. англ. proteinacous infection particle ). Прионный белок обозначается как РгР (англ. prion protein), он может быть в двух изоформах: клеточной, нормальной (РгР с ) и измененной, патологической (PrP sc). Ранее патологические прионы относили к возбудителям медленных вирусных инфекций, теперь более правильно их относить к возбудителям конформационных болезней 1 , вызывающим I диспротеиноз (табл. 17.11).
Прионы - неканонические патогены, вызывающие трансмиссивные губкообраз-ные энцефалопатии: человека (куру, болезнь Крейтцфельдта-Якоба, синдром Герстманна-Штреусслера-Шейнкера, семейная фатальная бессонница, амиотрофи-ческий лейкоспонгиоз); животных (скрепи овец и коз, трансмиссивная энцефалопатия
Таблица 17.10. Возбудители некоторых медленных вирусных инфекций человека |
|
Возбудитель | |
Вирус кори |
Подострый склерозирующий панэнцефалит |
Вирус краснухи |
Прогрессирующая врожденная краснуха, прогрессирующий краснушный панэнцефалит |
Вирус клещевого энцефалита |
Прогредиентная форма клещевого энцефалита |
Вирус простого герпеса |
Подострый герпетический энцефалит |
Вирус иммунодефицита человека |
ВИЧ-, СПИД-инфекция |
Т-клеточная лимфома |
|
Полиомавирус JC |
Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия |
Свойства прионов |
|
PrP c (cellular prion protein) |
PrP sc (scrapie prion protein) |
PrP c (cellular prion protein) - клеточная, нормальная изоформа прионного белка с молекулярной массой 33-35 кДа, детерминируется геном прионного белка (прионный ген - PrNP - находится на коротком плече 20-й хромосомы человека). Нормальный РгР с появляется на поверхности клетки (заякорен в мембрану гликопротеином молекулы), чувствителен к протеазе. Он регулирует передачу нервных импульсов, циркадианные ритмы (суточные) циклы, участвует в метаболизме меди в ЦНС |
PrP sc (scrapie prion protein - от названия прионной болезни овей скрепи - scrapie) и другие, например, РгР* (при болезни Крейтцфельдта-Якоба) - патологические, измененные поепранеляционными модификациями изоформы прионного белка с молекулярной массой 27-30 кДа. Такие прионы устойчивы к протеолизу (к протеазе К), к излучениям, высокой температуре, формальдегиду, глютаральдегиду, бета-пропио-лактону; не вызывают воспаления и иммунной реакции. Отличаются способностью к агрегации в амилоидные фибриллы, гидрофобностью и вторичной структурой в результате повышенного содержания бета-складочных структур (более 40 % по сравнению с 3 % у PrP c ). PrP sc накапливается в плазматических везикулах клетки |
Схема пролиферации прионов представлена на рис. 17.18.
норок, хроническая изнуряющая болезнь находящихся в неволе оленя и лося, губко-образная энцефалопатия крупного рогатого скота, губкообразная энцефалопатия кошек).
Патогенез и клиника. Прионные инфекции характеризуются губкообразными изменениями мозга (трансмиссивные губкообраз-ные энцефалопатии). При этом развиваются церебральный амилоидоз (внеклеточный диспротеиноз, характеризующийся отложением амилоида с развитием атрофии и склероза ткани) и астроцитоз (разрастание астроцитарной нейроглии, гиперпродукция глиальных волокон). Образуются фибриллы, агрегаты белка или амилоида. Иммунитета к прионам не существует.
Куру - прионная болезнь, ранее распространенная среди папуасов (в переводе означает дрожание или дрожь) на о. Новая Гвинея в результате ритуального каннибализма - поедания недостаточно термически обработанного инфицированного прионами мозга погибших сородичей. В результате поражения ЦНС нарушаются координация движений, походка, появляются озноб, эйфория («хохочущая смерть»). Смертельный исход наступает через год. Инфекционные свойства болезни доказал К. Гайдушек.
Болезнь Крейтцфельдта-Якоба - прионная болезнь (инкубационный период - до
20 лет), протекающая в виде деменции, зрительных и мозжечковых нарушений и двигательных расстройств со смертельным исходом через 9 месяцев от начала болезни. Возможны различные пути инфицирования и причины развития болезни: 1) при употреблении недостаточно термически обработанных продуктов животного происхождения, например мяса, мозга коров, больных губкообразной энцефалопатией крупного рогатого скота, а также; 2) при трансплантации тканей, например роговицы глаза, при применении гормонов и других биологически активных веществ животного происхождения, при использовании контаминирован-ных или недостаточно простерилизованных хирургических инструментов, при прозекторских манипуляциях; 3) при гиперпродукции РrР и других состояниях, стимулирующих процесс преобразования РгР с в PrP sc . Заболевание может развиваться в результате мутации или вставки в области прионового гена. Распространен семейный характер болезни в результате генетической предрасположенности к данному заболеванию.
Синдром Герстманна-Штреусслера- Шейнкера - прионная болезнь с наследственной патологией (семейное заболевание), протекающая с деменцией, гипотонией, нарушением глотания, дизартрией. Нередко носит семейный характер. Инкубационный период - от 5 до 30 лет. Летальный исход
наступает через 4-5 лет от начала заболевания.
Фатальная семейная бессонница - ауто-сомно-доминантное заболевание с прогрессирующей бессонницей, симпатической гиперреактивностью (гипертензия, гипертермия, гипергидроз, тахикардия), тремором, атаксией, миоклониями, галлюцинациями. Нарушаются циркадианные ритмы. Смерть - при прогрессировании сердечно-сосудистой недостаточности.
Скрепи (от англ. scrape - скрести) - «чесотка», прионная болезнь овец и коз, характеризующаяся сильным кожным зудом, поражением ЦНС, прогрессирующим нарушением координации движений и неизбежной гибелью животного.
Губкообразная энцефалопатия крупного рога того скота - прионная болезнь крупного рогатого скота, характеризующаяся поражением ЦНС, нарушением координации движений и
неизбежной гибелью животного. У животных наиболее инфицированы головной, спинной мозг и глазные яблоки.
При при-онной патологии характерны губкообразные изменения мозга, астроцитоз (глиоз), отсутствие инфильтратов воспаления; окраска. Мозг окрашивают на амилоид. В цереброспинальной жидкости выявляют белковые маркеры прионных мозговых нарушений (с помощью ИФА, ИБ с моноклональными антителами). Проводят генетический анализ прионного гена; ПЦР для выявления РгР.
Профилактика. Введение ограничений на использование лекарственных препаратов животного происхождения. Прекращение производства гормонов гипофиза животного происхождения. Ограничение трансплантации твердой мозговой оболочки. Использование резиновых перчаток при работе с биологическими жидкостями больных.
17.4. Возбудители острых респираторных вирусных инфекций
ОРВИ - это группа клинически сходных, острых инфекционных вирусных заболеваний человека, которые передаются преимущественно аэрогенно и характеризуются поражением органов дыхания и умеренной интоксикацией.
Актуальность. ОРВИ относятся к числу самых распространенных болезней человека. Несмотря на обычно доброкачественное течение и благоприятный исход, эти инфекции опасны своими осложнениями (например, вторичными инфекциями). ОРВИ, ежегодно поражающие миллионы людей, наносят значительный ущерб экономике (теряется до 40 % рабочего времени). Только в нашей стране каждый год затрачивается около 15 млрд рублей на оплату медицинской страховки, лекарств и средств профилактики острых респираторных инфекций.
Этиология. Острые инфекционные заболевания, при которых поражается дыхательный тракт человека, могут быть вызваны и бактериями, и грибами, и простейшими, и вирусами. Различные вирусы могут передаваться аэрогенно и вызывать симптоматику, характерную для поражения респираторного тракта (например, вирусы кори, эпидемического паротита, вирусы герпеса, некоторые энтеро-вирусы и др.). Однако возбудителями ОРВИ принято считать только те вирусы, у которых первичная репродукция происходит исключительно в эпителии респираторного тракта. В качестве возбудителей ОРВИ зарегистрировано более 200 антигенных разновидностей вирусов. Они относятся к разным таксонам, каждый из которых имеет свои особенности.
Таксономия. Большинство возбудителей впервые выделены от человека и типированы в 50-60-е годы XX в. Наиболее частыми возбудителями ОРВИ являются представители семейств, приведенных в табл. 17.12.
Общая сравнительная характеристика возбу дителей. Большинство возбудителей ОРВИ - РНК-содержащие вирусы, только аденовирусы содержат ДНК. Геном у вирусов представлен: двухцепочечной линейной ДНК - у
аденовирусов, одноцепочечной линейной плюс-РНК - у рино- и коронавирусов, одноцепочечной линейной минус-РНК - у па-рамиксовирусов, а у реовирусов РНК двух-цепочечная и сегментированная. Многие возбудители ОРВИ генетически стабильны. Хотя РНК, особенно сегментированная, предрасполагает к готовности генетических рекомбинаций у вирусов и, как следствие, к изменению антигенной структуры. Геном кодирует синтез структурных и неструктурных вирусных белков.
Среди вирусов ОРВИ есть простые (аде-но-, рино- и реовирусы) и сложные оболо-чечные (парамиксовирусы и коронавирусы). Сложноорганизованные вирусы чувствительны к эфиру. У сложных вирусов - спиральный тип симметрии нуклеокапсида и форма вирио-на сферическая. У простых вирусов - кубический тип симметрии нуклеокапсида и вирион имеет форму икосаэдра. У многих вирусов имеется дополнительная белковая оболочка, покрывающая нуклеокапсид (у адено-, орто-миксо-, корона- и реовирусов). Размеры ви-рионов у большинства вирусов средние (60- 160 нм). Самые мелкие - риновирусы (20 нм); самые крупные - парамиксовирусы (200 нм).
Антигенная структура вирусов ОРВИ сложная. У вирусов каждого рода, как правило, есть общие антигены; кроме того, вирусы имеют и типоспецифические антигены, по которым можно проводить идентификацию возбудителей с определением серотипа. В состав каждой группы вирусов ОРВИ входит различное количество серотипов и серовари-антов. Большинство вирусов ОРВИ обладает гемагглютинируюшей способностью (кроме PC- и риновирусов), хотя не все они имеют собственно гемагглютинины. Этим определяется применение РТГА для диагностики многих ОРВИ. Реакция основана на блокировании активности гемагглютининов вируса специфическими антителами.
Репродукция вирусов происходит: а) целиком в ядре клетки (у аденовирусов); б) целиком в цитоплазме клетки (у остальных). Эти особенности имеют значение для диагностики, так как определяют локализацию и характер внутриклеточных включений. Такие включения представляют собой «фабрики»
Таблица 17.12. Наиболее частые возбудители ОРВИ |
||
Семейство | ||
Вирусы парагриппа человека, серотипы 1,3 |
||
PC-вирус, З серотииа |
||
Вирусы парагриппа человека, серотипы 2, 4а, 4b, вирус эпидеми ческого паротита и др. * |
||
Вирус кори и др* |
||
Коронавирусы, 11 серотипов |
||
Риновирусы (более 113 серотипов) |
||
респираторные реовирусы, 3 серотииа |
||
аденовирусы, чаше серотипы 3, 4, 7 (известны вспышки, вызванные типами 12, 21) |
*Инфекции являются самостоятельными нозологическими формами и обычно не включаются в группу собственно ОРВИ.
по производству вирусов и обычно содержат большое количество вирусных компонентов, «неиспользованных» при сборке вирусных частиц. Выход вирусных частиц из клетки может происходить двумя способами: у простых вирусов - «взрывным» механизмом с разрушением клетки хозяина, а у сложных вирусов - путем «отпочковывания». При этом сложные вирусы получают от клетки хозяина свою оболочку.
Культивирование большинства вирусов ОРВИ проводится достаточно легко (исключение составляют коронавирусы). Оптимальная лабораторная модель для культивирования этих вирусов - культуры клеток. Для каждой группы вирусов подобраны наиболее чувствительные клетки (для аденовирусов - клетки HeLa, эмбриональные клетки почек; для коронавирусов - эмбриональные клетки и клетки трахеи, и т. д.). В зараженных клетках вирусы вызывают ЦПЭ, но эти изменения не патогномоничны для большинства возбудителей ОРВИ и обычно не позволяют идентифицировать вирусы. Культуры клеток используют также при идентификации возбудителей с цитолитической активностью (например, аденовирусов). Для этого применяют так называемую реакцию биологической нейтрализации вирусов в культуре клеток (РБН или РН вирусов). В ее основе - нейтрализация цитолитического действия вирусов типоспе-цифичеекми антителами.
Эпидемиология. «Респираторные» вирусы встречаются повсеместно. Источник инфекции - больной человек. Основной механизм передачи инфекции - аэрогенный, пути - воздушно-капельный (при кашле, чихании), реже - воздушно-пылевой. Доказано также, что некоторые возбудители ОРВИ могут передаваться контактно (аде-но-, рино- и PC-вирусы). В окружающей среде устойчивость респираторных вирусов средняя, инфекционность особенно хорошо сохраняется при низких температурах. Прослеживается сезонность большинства ОРВИ, которые чаще возникают в холодное время года. Заболеваемость выше среди городского населения. Предрасполагающими и утяжеляющими течение факторами являются пассивное и активное курение, заболевания органов дыхания, физиологический стресс, снижение общей сопротивляемости организма, иммунодефицитные состояния и неинфекционные заболевания, при которых они наблюдаются.
Болеют и дети, и взрослые, но чаще дети. В развитых странах большинство посещающих детские сады и ясли дошкольников болеют ОРВИ 6-8 раз в год, причем обычно это инфекции, вызванные риновируса-ми. Естественный пассивный иммунитет и грудное вскармливание формируют защиту против ОРВИ у новорожденных (до 6-11 месяцев).
Патогенез. Входные ворота инфекции - верхние дыхательные пути. Респираторные вирусы инфицируют клетки, прикрепляясь своими активными центрами к специфическим рецепторам. Например, практически у всех риновирусов белки капсида соединяются с молекулами рецептора адгезии ICAM-1, чтобы затем проникнуть в фибробласты и другие чувствительные клетки. У вирусов парагриппа белки суперкапсида присоединяются к гликозидам на поверхности клеток, у коронавирусов прикрепление осуществляется за счет связывания с гликопротеиновыми рецепторами клетки, аденовирусы взаимодействуют с клеточными интегринами, и т. п.
Большинство респираторных вирусов реплицируется локально в клетках респираторного тракта и, соответственно, вызывает лишь кратковременную виремию. Местные проявления ОРВИ вызваны в большинстве своем действием медиаторов воспаления, в частности, брадикининов. Риновирусы обычно вызывают незначительные повреждения эпителия слизистой носа, но PC-вирус значительно более разрушителен и может вызывать некроз эпителия дыхательного тракта. Некоторые аденовирусы имеют цитотоксическую активность и быстро оказывают цитопатический эффект и отторжение инфицированных клеток, хотя обычно сам вирус не распространяется дальше регионарных лимфоузлов. Отек, клеточная инфильтрация и десквамация поверхностного эпителия в месте локализации возбудителей характерны и для других ОРВИ. Все это создает условия для присоединения вторичных бактериальных инфекций.
Клиника. При ОРВИ различной этиологии клиническая картина может быть сходной. Течение заболевания может существенно различаться у детей и взрослых. Для ОРВИ характерен короткий инкубационный период. Заболевания, как правило, кратковременные, интоксикация слабая или умеренная. Нередко ОРВИ даже протекают без сколько-нибудь значимого подъема температуры. Характерными симптомами являются катар верхних дыхательных путей (ларингит, фарингит, трахеит), ринит и ринорея (при ри-новирусной инфекции часто бывает изолированный ринит и сухой кашель). При аде-
новирусной инфекции могут присоединиться фарингоконъюнктивит, лимфоаденопатия. У детей обычно тяжело протекает инфекция, вызванная PC-вирусами. При этом поражаются нижние отделы дыхательного тракта, возникают бронхиолиты, острая пневмония и астматический синдром. При ОРВИ часто развивается сенсибилизация организма.
Тем не менее большинство неосложненных ОРВИ у практически здоровых лиц протекает не тяжело и заканчивается в течение недели полным выздоровлением больного даже без сколько-нибудь интенсивного лечения.
Течение ОРВИ нередко осложняется, так как на фоне постинфекционного иммунодефицита возникают вторичные бактериальные инфекции (например, синуситы, бронхиты, отиты и т. п.), которые значительно утяжеляют течение заболевания и увеличивают его продолжительность. Наиболее тяжелым «респираторным» осложнением является острая пневмония (вирусно-бактериальные пневмонии протекают тяжело, нередко приводя к гибели больного из-за массивного разрушения эпителия дыхательных путей, геморрагии, формирования абсцессов в легких). Кроме того, течение ОРВИ может осложняться неврологическими расстройствами, нарушением функций сердца, печени и почек, а также симптомами поражения ЖКТ Это может быть связано с действием как самих вирусов, так и с токсическим воздействием продуктов распада инфицированных клеток.
Иммунитет. Наиболее важную роль в защите от повторных заболеваний, несомненно, играет состояние местного иммунитета. При ОРВИ наибольшими защитными функциями в организме обладают вируснейтрализую-щие специфические IgA (обеспечивают местный иммунитет) и клеточный иммунитет. Антитела обычно продуцируются слишком медленно, чтобы быть эффективными факторами защиты во время заболевания. Другим важным фактором в защите организма от вирусов ОРВИ является местная выработка al-интерферона, появление которого в носовом отделяемом приводит к значительному снижению количества вирусов. Важной особенностью ОРВИ является формирование вторичного иммунодефицита.
Постинфекционный иммунитет при большинстве ОРВИ нестойкий, непродолжительный и типоспецифический. Исключение составляет аденовирусная инфекция, которая сопровождается формированием достаточно прочного, но также типоспецифического иммунитета. Большое число серотипов, большое количество и разнообразие самих вирусов объясняют высокую частоту повторных заболеваний ОРВИ.
Микробиологическая диагностика. Материалом для исследования служат носоглоточная слизь, мазки-отпечатки и смывы из зева и носа.
Экспресс-диагностика. Обнаруживают вирусные антигены в инфицированных клетках. Применяют РИФ (прямой и непрямой методы) с использованием меченных флюорохро-мами специфических антител, а также ИФА. Для труднокультивируемых вирусов используют генетический метод (ПЦР).
Вирусологический метод. В течение долгого времени заражение культур клеток секретами респираторного тракта для культивирования вирусов было основным направлением в диагностике ОРВИ. Индикацию вирусов в зараженных лабораторных моделях проводят по ЦПЭ, а также РГА и гемадсорбции (для вирусов с гемагглютинирующей активностью), по образованию включений (внутриядерные включения при аденовирусной инфекции, цитоплазматические включения в околоядерной зоне при реовирусной инфекции и т. п.), а также по образованию «бляшек», и «цветной пробе». Идентифицируют вирусы по антигенной структуре в РСК, РПГА, ИФА, РТГА, РБН вирусов.
Серологический метод. Противовирусные антитела исследуют в парных сыворотках больного, полученных с интервалом в 10-14 дней. Диагноз ставят при увеличении титра антител как минимум в 4 раза. При этом определяется уровень IgG в таких реакциях, как РБН вирусов, РСК, РПГА, РТГА и др. Так как продолжительность заболевания часто не превышает 5-7 дней, то серологическое исследование обычно служит для ретроспективной диагностики и эпидемиологических исследований.
Лечение. Эффективного этиотропного лечения ОРВИ в настоящее время нет (по-
пытки создать препараты, действующие на вирусы ОРВИ, ведутся в двух направлениях: препятствие «раздеванию» вирусной РНК и блокирование клеточных рецепторов). Неспецифическим противовирусным действием обладает а-интерферон, препараты которого применяют интраназально. Внеклеточные формы адено-, рино- и мик-совирусов инактивирует оксолин, который применяют в виде глазных капель или мази интраназально. Только при развитии вторичной бактериальной инфекции назначают антибиотики. Основное лечение - патогенетическое/симптоматическое (включает детоксикацию, обильное теплое питье, жаропонижающие препараты, витамин С и т. п.). Для лечения можно использовать антигистаминные препараты. Большое значение имеет повышение общей и местной сопротивляемости организма.
Профилактика. Неспецифическая профилактика заключается в противоэпидемических мероприятиях, ограничивающих распространение и передачу вирусов аэрогенно и контактно. В эпидсезон необходимо принимать меры, направленные на повышение общей и местной сопротивляемости организма.
Специфическая профилактика большинства ОРВИ не эффективна. Для профилактики аденовирусной инфекции разработаны перо-ральные живые тривалентные вакцины (из штаммов типов 3, 4 и 7; вводятся перорально, в капсулах), которые применяются по эпид-показаниям.