Контроль концентрации циклоспорина в крови. Отравление циклоспорином и его побочные эффекты. При нарушениях функции почек

5455 0

Циклоспорин А (ЦсА) (Сандиммун Неорал) - первый из селективно воздействующих препаратов, с 1978 г. применяется в трансплантологии, а с начала 80-х годов прочно вошел в практику лечения при иммуновоспалительных заболеваниях, в том числе и при ХГН с НС как клинический аналог КС, но значительно превосходящий их по эффективности.

ЦсА относится к группе ингибиторов транскрипции ДНК. Влияние ЦсА на иммунный ответ обусловлено подавлением активности Т-хелперов в момент представления антигена, подавлением продукции ИЛ-2, пролиферации цитотоксических Т-клеток и косвенно (через подавление Т-клеток) — подавление В-клеток. Основными клетками-мишенями для ЦсА являются CD4+Т-клетки. Связываясь со специфическими внутриклеточными рецепторами (циклофилинами), ЦсА образует комплекс, ингибирующий кальцинейрин, и таким образом ингибирует экспрессию генов, участвующих в ранних этапах активации Т-лимфоцитов.

К прямым и опосредованным эффектам ЦсА относят подавление транскрипции иРНК Т-клеточных цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИФН-Т), экспрессии мембранных ИЛ-2 рецепторов на Т-лимфоцитах, хемотоксиса мононуклеарных фагоцитов. ЦсА уменьшает уровень ПУ, прежде всего подавляя продукцию ИЛ-2 и других факторов, ответственных за потерю отрицательного заряда гломерулярного фильтра. Кроме того, антипротеинурический эффект ЦсА обусловлен его влиянием на внутриклубочковую гемодинамику. ЦсА метаболизируется в печени в системе цитохрома Р450 и элиминируется из организма печенью через желчные пути.

Абсолютным показанием к назначению ЦсА является стероидорезистентный НС и рецидивы стероидочувствительного НС. Среди морфологических форм наиболее эффективен ЦсА у больных с МИ и ФСГС, при которых роль пускового патогенетического фактора играет гиперпродукция лимфокинов, подавляемая ЦсА. У этих больных достаточно быстро может снизиться ПУ, а затем исчезают и другие признаки НС с наступлением полной ремиссии. При других морфологических вариантах, где роль нарушений в Т-клеточном звене иммунитета менее очевидно, успехи лечения хуже. По своему клиническому эффекту ЦсА близок к ГКС, и если при первом рецидиве отмечался эффект от ГКС, то, скорее всего, при последующих рецидивах ЦсА будет эффективен. Ответ на ранее проводившуюся стероидную терапию при лечении НС имеет большее практическое значение, чем тип морфологических изменений, лежащих в основе НС.

Начало лечения

Лечение НС ЦсА начинается с дозы 2,5-5 мг/кг (200-300 мг в сутки), разделенной на два приема. При продолжающейся терапии КС дозу преднизолона снизить до 30-40 мг/с. В дальнейшем доза ЦсА зависит от переносимости, наличия побочных эффектов и концентрации в сыворотке крови. Замена КС на Неорол может быть полной или частичной (в сочетании с ГКС 20-30 мг), что зависит от чувствительности к лечению и от выраженности стероидных осложнений.

В любом случае применение ЦсА целесообразно начинать при дозе преднизолона, не превышающей 0,5 мг/кг для избежания осложнений, прежде всего АГ. У части больных может развиться зависимость от ЦсА. В этих случаях добиваются ремиссии и при ее сохранении в течении 6-12 месяцев дозу ЦсА начинают медленно снижать (на 25% каждые 2 недели) для определения минимальной поддерживающей дозы. При частых рецидивах или стероидной зависимости возможно присоединение ЦС. Длительное лечение ЦС повышает вероятность развития и продолжительности ремиссии, однако повышает и риск тяжелых побочных эффектов. Если рецидивы продолжаются, несмотря на терапию ЦС, то их дальнейшее применение опасно из-за кумулятивных эффектов.

Таким образом, для купирования очередной атаки НС ЦсА лучше использовать вместо или вместе с КС, а для предупреждения рецидивов более эффективны ЦС (алкилирующие агенты). При чувствительности к стероидам (даже анамнестически) эффект от ЦсА наступает быстрее (2 недели - 2 месяца), чем у больных со стероидорезистентными формами НС (max до полугода). Вместе с тем у части больных со стероидозависимым НС развивается зависимость и от ЦсА. Для больных со стероидозависимым НС ЦсА целесообразно назначать после попытки предупреждения рецидивов алкилирующими агентами или антиметаболитами.

Такой подход еще оправдан и тем фактом, что ЦсА не обладает кумулятивными свойствами и назначение после него алкилирующих агентов или антиметаболитов безопасно. После применения ЦС общего действия для избежания кумулятивной токсичности (особенно при применении хлорбутина) желательно сделать перерыв не менее 2 месяцев для уменьшения риска развития лимфом.

Концентрацию ЦсА в крови следует контролировать не ранее чем через 4-5 дней от начала терапии, а также при увеличении диуреза или признаках токсичности препарата. Оптимальная концентрация препарата в сыворотке крови 70-180 нг/мл. Уровень ЦсА в крови не всегда коррелирует с эффективностью лечения, но его определение целесообразно для контроля за четкостью приема препарата больным и предупреждения нефротоксичности. Изменение концентрации зависит от многих причин: выраженности отечного синдрома (при схождении отеков может повышаться концентрация ЦсА ), сопутствующего приема других лекарств. У больных с выраженными отеками концентрация препарата в крови нестабильна и побочные явления могут появляться при сравнительно низких дозах препарата. У больных с сопутствующей артериальной гипертензией предпочтительно использование гипотензивных препаратов из группы антагонистов кальциевых каналов.

При явлениях почечной недостаточности (уровень сывороточного креатинина выше 2 мг/дл) назначение ЦсА может спровоцировать прогрессирование почечной недостаточности. Вместе с тем у таких больных риск применения ЦсА может быть оправдан при тяжелом НС, протекающим с угрожающими жизни осложнениями. Повышение уровня сывороточных белков улучшает качество жизни больных и делает для них более реальной перспективу заместительной терапии гемодиализом и трансплантацией.

Мониторинг во время лечения

Надежным клиническим маркером токсичности препарата является повышение артериального давления (АД), поэтому важно ежедневное измерение АД. Лабораторные показатели: сывороточный креатинин, калий, натрий, альбумин, общий белок, холестерин, трансаминазы - следует контролировать каждые 2 недели. При признаках токсичности необходимо проанализировать одномоментно проводимую терапию другими препаратами.

Взаимодействие с другими препаратами

ЦсА имеет общие пути метаболизма с разными препаратами, и одни из них могут повышать уровень концентрации, а другие - снижать. Учет взаимодействия ЦсА с другими препаратами крайне важен, поскольку обязывает менять дозу ЦсА для избежания нежелательных эффектов. Для повышения и стабилизации на нужном уровне концентрации ЦсА в крови без изменения суточной дозы используется комбинация с препаратами, имеющими общие пути метаболизма.

В настоящее время накоплено большое количество публикаций о взаимодействии ЦсА с различными лекарственными препаратами. В табл. 1 представлены влияния на концентрацию циклоспорина в крови наиболее важных из них. Важно отметить, что препараты из одной группы могут по-разному влиять на концентрацию ЦсА.

Таблица 1

Влияние совместного приема на концентрацию Сандиммуна Неорала в крови

Повышают	Не влияют	Снижают	Противоречивые данные
Кортикостероиды (метилпреднизолон ) Макролиды (кларитромицин , рокситромицин ) Цефалоспорины (цефтриаксон ) Сульфаниламиды (сульфаметазол ) Антагонисты Са++ (амлодипин ) Противогрибковый (кетоконазол ) Антиаритмические препараты (пропафенон ) Андрогенные гормоны Оральные контрацептивы Витамин Е	Макролиды (спирамицин ⇔) Цефалоспорины (цефотаксим ⇔) Антагонисты Са++ (исрадипин ⇔) Седативные (мидазолам ⇔) Витамин В 6 (⇔)	Кортикостероиды (преднизолон ↓) Сульфаниламиды (сульфадиазин ↓) Противо­туберкулезные (рифампицин ↓) Противомикробный (триметоприм ↓) Гепарин ↓ Транквилизаторы (буспирон ↓)	Макролиды (азитромицин ⇔, эритромицин ↓) Антагонисты Са++ (дилтазем ⇔↓, нифедипин ⇔↓, верапамил ⇔)

В отношении влияния но концентрацию антагонистов кальция, макролидных антибиотиков и цефалоспоринов данные в литературе противоречивы. В настоящее время из антибактериальных препаратов можно рекомендовать спиромицин и цефотаксим, так как только они не оказывают влияния на концентрацию ЦсА в крови (табл. 1).

При лечении сопутствующей НС АГ наиболее целесообразно использование антагонистов кальциевых каналов длительного действия, которые к тому же могут предотвратить или уменьшить риск развития нефротоксичности, т. к. расширяют приводящую артериолу, сужение которой является механизмом нефротоксичности, и, таким образом, являются нефропротекторами. Амлодипин повышает концентрацию ЦсА, в отношении же других препаратов данные [литературы] противоречивы. Особо следует подчеркнуть опасность применения алкоголя, резко снижающего концентрацию ЦсА.

При высоких концентрациях в крови ЦсА обладает нефротоксическим эффектом, поэтому следует избегать одновременного назначения заведомо нефротоксичных препаратов, особенно НСПВ. Потенцировать нефротоксическое действие также могут некоторые сульфаниламиды, цефтазимид, некоторые ингибиторы АПФ (хотя данные противоречивые) и антиаритмические препараты, дигоксин. Из противовирусных препаратов ганцикловир мало влияет на функцию почек, а данные о ацикловире противоречивы (табл. 2).

Таблица 2

Влияние сочетаний с Сандиммуном Неоралом на почечную функцию

Ухудшают	Не влияют	Улучшают	Противоречивые данные
НСПВ (диклофенак ↓) Цефалоспорины (цефтазимид ↓) Сульфаниламиды (сульфаметазол ↓, сульфадиазин ↓) Антиаритмические препараты (амидарон ↓, дизопирамид ↓) Дигоксин ↓ Противоопухолевые (мелфалан-высокие дозы ↓)	НСПВ (аспирин ⇔) Цефалоспорины (цефотаксим ⇔, цефтриаксон ⇔, цефалексин ⇔) Аминогликозиды (линкомицин ⇔, стрептомицин ⇔) Ганцикловир ⇔ Ингибиторы АПФ (лизиноприл ⇔) Фуросемид ⇔	Ингибиторы АПФ (периндоприл ) Антагонисты Са++ (исрадипин )	НСПВ (индометацин ⇔↓, кетопрофен ⇔↓) Аминогликозиды (гентамицин ↓⇔) Ацикловир ⇔↓ Ингибиторы АПФ (каптоприл ⇔↓, эналаприл ⇔↓)

Отмена

Режим отмены подбирается индивидуально. По достижении ремиссии отменять ЦсА следует постепенно: не больше чем на 0,25 мг/кг каждые 2 недели. При быстрой отмене возможны рецидивы НС. Для поддержания ремиссии возможно длительное применение ЦсА в низких дозах и при низком уровне в сыворотке крови. При неэффективности лечения прежде всего нужно проконтролировать концентрацию в сыворотке крови. При достаточной концентрации в сыворотке судить об отсутствии эффекта через 3-4 месяца приема. При развитии зависимости от препарата поддерживающая доза должна быть минимальной, не вызывающей обострения и определяется индивидуально эмпирическим путем. При частых рецидивах возможно длительное сочетание с небольшими дозами КС. В случаях стероидозависимого НС, при необходимости отмены ЦсА из-за осложнений или по другим причинам следует провести замену ЦсА на КС, назначив КС в минимальной эффективной при прошлом рецидиве дозе (не менее 30 мг/с) с постепенной отменой ЦсА в необходимом режиме (скорость отмены индивидуальна).

2. Неконтролируемая артериальная гипертензия.

3. Выраженные сосудистые и/или интерстициальные изменения на предшествующей терапии биопсии почки.

4. Быстропрогрессирующий нефрит.

Сохранность почечных функций и отсутствие обширных интерстициальных и сосудистых изменений на предшествующей лечению биопсии почечной ткани являются обязательным условием терапии ЦсА. В связи с высоким риском токсического действия ЦсА при длительном его применении рекомендуется мониторинг почечного кровотока, а проведение повторного морфобиоптического исследования почечной ткани показано при стойком прогрессирующем падении функции почек. У пожилых людей риск развития необратимых гистологических изменений выше в связи с возрастным артериосклерозом.

Краснова Т.Н.

Особенности течения и лечения нефротического синдрома у больных гломерулонефритами

В природе существуют вещества, способные подавлять клеточный и гуморальный иммунитет в животном организме, осуществляемый T-лимфоцитами. Это позволило успешно проводить пересадку органов и лечить заболевания, связанные с нарушениями иммунной системы. Одним из таких природных соединений является циклоспорин.

Описание

Открытие данного вещества связано с изучением грибковых штаммов Tolypocladium inflatum и Cylindrocarpon lucidum. Синтезированные ими биологически активные вещества, такие как циклоспорин А и С, проявляют иммунологическую активность в отношении лимфоцитарных клеток крови. Эту особенность впервые открыли в 1972 году ученые из швейцарской лаборатории компании «Сандоз». Было установлено, что по химической структуре циклоспорин является нейтральным липофильным циклическим эндекапептидом с выраженным специфическим иммуносупрессивным действием.

Препараты на его основе оказывают избирательное действие в отношении T-лимфоцитов, подавляют клеточный и гуморальный иммунитет. Циклоспорин в крови ингибирует выработку лимфокинов, что снижает лимфоцитарную активность, однако не оказывает влияния на процесс кроветворения и работу фагоцитов, что говорит о селективном действии данного соединения в организме.

Лекарственные формы

Обязательно должна прилагаться в комплекте с медикаментами, содержащими циклоспорин, инструкция по применению. Кроме прочего, она включает информацию о форме выпуска лекарства. Препараты с этим веществом выпускают в виде:

мягких капсул с дозировкой 25, 50 и 100 миллиграммов;спиртового раствора для приема внутрь со 100 миллиграммами циклоспорина в одном миллилитре раствора;масляного раствора для приема внутрь со 100 миллиграммами циклоспорина в одном миллилитре раствора;концентрата для изготовления раствора для инфузионного введения с 50 и 650 миллиграммами циклоспорина в одном миллилитре;глазных капель с 500 микрограммами циклоспорина в одном миллилитре.

В зависимости от лекарственной формы применение будет разным: для внутреннего приема, для инъекций, для местного применения.

Считается, что по скорости всасывания активного компонента, времени накопления наивысшей концентрации в крови капсулы и раствор для внутреннего приема считаются эквивалентными.

Препарат «Циклоспорин»: аналоги

На фармацевтическом рынке имеется ряд лекарственных средств, выпускаемых в одинаковой фармацевтической форме и оказывающих практически одинаковое действие. Активным веществом у них является циклоспорин. Инструкция по применению синонимы иммунодепрессоров рассматривает как взаимозаменяемые лекарственные средства для подавления иммунных реакций.

Среди капсулированных медикаментов в мягкой желатиновой оболочке и жидких растворов оригинальным является препарат «Сандиммун Неорал» производства швейцарской фармацевтической компании «Новартис». Остальные лекарственные средства считаются воспроизведенными по подобию впервые созданной композиции с веществом циклоспорин. Аналоги, такие как препараты «Циклоспорин Гексал», «Экорал», «Циклопрен», «Циклоспорин А», выпускают в виде капсул или раствора для внутреннего приема или инъекций.

Основное их назначение - уменьшение отторжения при трансплантации внутренних органов или костного мозга. Лечат ими также аутоиммунные заболевания, о чем свидетельствует приложенная к препарату «Циклоспорин» инструкция по применению. Аналоги обладают такими же характеристиками и показаниями к использованию.

Механизм действия препарата «Циклоспорин А»

В основе действия всех иммунодепрессивных лекарств лежит избирательное влияние на Т-лимфоциты. Не исключение и препарат «Циклоспорин А». Инструкция подробно освещает основные фармакодинамические механизмы воздействия активного компонента, который соединяется с рецепторными образованиями внутри клеток. Происходит уменьшение выработки интерлейкинов и интерферона, снижается экспрессия рецепторов к ИЛ-2.

Медикамент «Циклоспорин А» снижает выработку антител, направленных на собственные клетки и ткани организма, которые они считают чужеродными и разрушают. Эта особенность позволяет снизить иммунологические нарушения и уменьшить активность аутоиммунных заболеваний.

Велика эффективность «Циклоспорина А» в отношении аллотрансплантата. Причиной отторжения пересаженных тканей и органов является активация иммунитета, созданного Т-клетками. Именно они активно начинают продуцироваться под действием трансплантационных антигенов и воздействовать на клетки трансплантата, приводя к их гибели.

Действие иммунодепрессора приводит к блокировке звена Т-клеток и ингибированию Т-лимфоцитов, возникающих при иммунных реакциях. Следовательно, эффективность препарата «Циклоспорин А» (инструкция свидетельствует об этом) достигается только после подавления антигенов трансплантата. Посредством разрушения взаимосвязи антигена с антителом предупреждается некроз клеток пересаженных органов.

Для чего применяют

Показания для использования препарата «Циклоспорин» инструкция по применению разделяет на две категории.

К первой относят трансплантацию или пересадку донорских тканей и органов. Медикамент используется для профилактики отторжения подсаженного органа или ткани. Обычно в качестве трансплантатов используют кожу, сердце, костный мозг, легкие, печень, почку, поджелудочную железу. Возможно применение препарата для устранения отторжения при использовании других иммуносупрессоров. Ко второй категории относятся аутоиммунные болезни в тяжелой форме. Также средство назначают при малой эффективности других препаратов.

При каких заболеваниях проводится лечение лекарством «Циклоспорин»? Инструкция по применению в числе показаний выделяет острые формы атопического дерматита и нейродермита, проявления псориаза, ревматоидного артрита, при котором поражаются и воспаляются мелкие суставы. Возможно применение при увеите в среднем и заднем участках глаза, когда воспаляются сосудистая оболочка и сетчатка, и нефротическом синдроме гормонозависимой и гормоноустойчивой природы.

Правила приема

Лечение препаратом рекомендуется проводить только под врачебным наблюдением в условиях стационара. Обычно используют внутреннее применение или капельное внутривенное введение, хотя предпочтение отдается приему внутрь раствора или капсул.

Посуда, применяемая для приготовления раствора для внутривенных инъекций, должна быть из стекла, а не из поливинилхлорида, чтобы не было реакции с касторовым маслом.

Для разведения концентрата используется физиологический 0,9-процентный раствор натрия хлорида или 5-процентный раствор глюкозы. Практикуется разведение в пропорциях от 1:20 до 1:100, в зависимости от назначения. Вводится препарат медленно, от двух до шести часов.

Перед пересадкой органов или тканей заранее вводится раствор циклоспорина, примерно за четыре-десять часов. Для предупреждения проявлений аллергии параллельно назначаются противоаллергическое лечение и другие иммунодепрессанты. После двух недель внутривенного введения препарата переходят на пероральное применение. Суточная доза, назначенная врачом, принимается за два раза через двенадцать часов.

Капсулы пьют целыми, не вскрывая оболочки, запивают водой. Препарат в жидкой форме перед употреблением внутрь разбавляют водой для питья в стеклянном стакане. В инструкции подробно описано, как нужно распаковывать упаковку и как набирать раствор градуированным шприцом из стеклянного флакона, чтобы правильно отобрать нужное количество препарата. После употребления раствора ополаскивают емкость водой и выпивают эту жидкость, чтобы не было потерь дозы.

Противопоказан одновременный прием лекарства и грейпфрутового сока, который снижает действие препарата, также во время лечения запрещена вакцинация живыми и ослабленными сыворотками от краснухи, полиомиелита, кори, паротита.

Дозировка

При трансплантации взрослым прием начинают с суточной дозы 10-14 миллиграммов на один килограмм веса. По истечении семи-четырнадцати дней лечения измеряется концентрация циклоспорина в крови. На нее влияют скорость всасывания и превращения в организме. Этот показатель важно контролировать, чтобы предотвратить побочные эффекты и исключить негативное взаимодействие с другими лекарствами. После этого суточная доза данного препарата снижается до 3-6 миллиграммов на один килограмм веса, она делится на два использования. Терапевтическое содержание циклоспорина в плазме при этом колеблется в пределах от 110 до 410 нанограммов на один миллилитр.

После пересадки почек прием медикамента в дозе меньше трех-четырех мг на килограмм веса может спровоцировать отторжение органа.

Пересадка костного мозга требует использовать сочетание циклоспорина и метотрексата. За пару дней до начала пересадки пациенту начинают вводить в сутки внутривенно от 2,5 до 5 миллиграммов вещества на килограмм веса.

После перехода на лечение капсулами начинают с суточной дозы в 12,5 миллиграммов на один килограмм веса, которую принимают за два раза. Терапия таким количеством препарата длится от трех до шести месяцев. Постепенно нужно снижать дозировку до завершения лечебного периода.

Для устранения острого состояния используют вначале суточную дозировку препарата от 12,5 до 15 миллиграммов на один килограмм веса (принимают в два подхода). Спустя пятьдесят суток проводят снижение дозировки на пять процентов за неделю, а через пять месяцев заканчивают прием препарата. В случае повторной реакции проводится дополнительное лечение медикаментом «Циклоспорин». Инструкция по применению, отзывы содержат информацию о приживаемости пересаженных органов (сердце, печень). По статистике за один год она достигает восьмидесяти процентов.

Лечение аутоиммунных болезней требует особого подхода к выбору дозы для каждого заболевания.

Посредством приема препарата «Циклоспорин» инструкция по применению рекомендует проводить терапию тяжелого увеита. Начинать надо с суточной дозы 5-10 миллиграммов на один килограмм веса и придерживаться ее до снижения воспалительного процесса и нормализации зрительной функции. Курс лечения составляет от трех до шестнадцати месяцев. При тяжелых поражениях возможно сочетание с преднизолоном в дозе от 200 до 600 микрограммов на один килограмм веса пациента.

При тяжелой форме псориаза суточная доза составляет 2,5 миллиграмма на один килограмм веса, прием осуществляется в два подхода. Дозировку повышают на 1 миллиграмм на один килограмм веса, но не более 5 миллиграммов на килограмм, если спустя тридцать дней после начала терапии нет улучшений. Прием отменяют спустя шесть недель, если лечение малоэффективно.

Нефротический синдром с нормальной почечной функцией у взрослых лечат, используя дозировку препарата до 6 миллиграммов на килограмм веса, у детей - до 5 миллиграммов на один килограмм веса. Если нарушена функция почек, дозировка - не более 2,5 миллиграммов на один килограмм веса.

В ходе лечения препаратом проводится мониторинг содержания циклоспорина в плазме крови. Для терапевтической эффективности необходима его концентрация в крови в количестве 60-160 нанограммов на один миллилитр.

В течение первых трех месяцев обязательным должен быть контроль уровня креатинина в сыворотке крови, так как повышение этого показателя может сигнализировать о начале отторжения пересаженного органа или о поражении почек. Для людей, у которых почки работают нормально, анализ проводят через каждые четырнадцать дней, если имеются нарушения, показатель креатинина измеряется через каждые семь дней. При концентрации этого показателя выше 200 мкмоль на литр для взрослых и выше 140 мкмоль на литр для детей проводят отмену препарата.

Из-за возможного токсического воздействия лекарства осуществляют периодический мониторинг содержания билирубина, мочевины, амилазы, ионов магния и калия в крови, определяют активность печеночных ферментов.

Ревматоидный артрит в тяжелой форме в течение первых полутора месяцев лечат препаратом «Циклоспорин» в суточной дозировке 2,5 миллиграмма на один килограмм веса, при последующей терапии суточная доза не должна превышать 4 миллиграммов на килограмм веса. При плохой переносимости медикамента можно снизить его количество до минимально эффективной дозы. Возможно сочетание препарата «Циклоспорин» с небольшим количеством глюкокортикостероидов или нестероидных противовоспалительных средств.

Тяжелые формы атопического дерматита лечат путем приема в сутки лекарства в дозе 2,5 миллиграмма на килограмм веса. В случае отсутствия эффекта спустя четырнадцать дней назначают максимальную суточную дозировку - 5 миллиграммов на один килограмм веса. Если же наблюдается улучшение состояния, рекомендуется постепенное снижение дозы медикамента.

Как используется для глаз циклоспорин? Глазные капли

Иммунодепрессивные средства нашли применение и в офтальмологии для лечения сухого кератоконъюнктивита. Для этих целей используется и циклоспорин. Глазные капли с его содержанием (0,05 процентов) выпускаются под торговым названием «Рестасис».

Данное средство относится к группе медикаментов, используемых для защиты и увлажнения роговицы глаза. Выпускается препарат в однодозовых флаконах по 0,4 миллиграмма с содержанием в одном миллилитре раствора 500 мкг действующего вещества.

Какое фармакотерапевтическое действие проявляет циклоспорин? Капли глазные производят противовоспалительный, иммуномодулирующий эффект, угнетают выработку слезного секрета во время сухого кератоконъюнктивита.

Как использовать препарат «Рестасис»

Местно используется средство «Рестасис», содержащее циклоспорин. Инструкция по применению глазные капли рекомендует сначала взболтать во флаконе, чтобы получилась однородная непрозрачная белая эмульсия. Только после этого можно приступать к закапыванию капель в конъюнктивальный мешок больного глаза. Такую процедуру проводят два раза в день, через каждые двенадцать часов. При применении лекарства не следует касаться краем флакончика слизистой глаза, чтобы не допустить попадания инфекции в раствор. Важно помнить, что воспользоваться препаратом нужно сразу после раскрытия флакончика, оставшийся раствор уже не применяют, его утилизируют.

Не осуществляют лечение препаратом «Рестасис» при ношении контактных линз. Их снимают перед использованием раствора, а вновь вставить можно уже спустя пятнадцать минут.

Применение для животных циклоспорина

В настоящее время данное иммуносупрессивное средство применяется еще и для лечения аутоиммунных заболеваний у собак и других животных.

Изначально только для людей использовали циклоспорин. «Сандиммун» – масляный раствор, содержащий данное вещество, при применении разными пациентами вызывал разную концентрацию активного компонента в плазме.

Затем была создана более современная форма - ультрамикронизированный циклоспорин («Неорал»). Он обуславливал формирование микроэмульсии во время взаимодействия с жидкостью. Это привело к улучшению абсорбции и биодоступности лекарственного средства в отличие от масляного раствора, который не рекомендуется использовать для животных.

Создателем ветеринарной формы препарата считают компанию «Новартис». Лицензированный медикамент был выпущен в 2003 году под названием «Атопика», он предназначен для терапии атопического дерматита у животных. До этого времени неофициально иммунодепрессанты применяли при пересадке почек кошкам и собакам для устранения симптомов воспалительных процессов.

Признаки атопического дерматита обычно проявляются у молодых собак и кошек в возрасте от шести месяцев до трех лет. Это хроническое заболевание, характеризующееся периодическими рецидивами. Оно требует лечения в течение всей жизни препаратом, содержащим циклоспорин. Инструкция по применению для животных средства «Атопика» указывает на возможность использования его длительный период эффективно и безопасно.

При одновременном приеме пищи и медикамента возможны изменения в абсорбции, поэтому рекомендуется принимать данное средство за два часа после или до еды.

Среди нежелательных последствий от использования препарата наиболее часто встречаются нарушения в работе пищеварительной системы, однако проявляются они в легкой форме. Другими побочными явлениями являются признаки гипертрихоза, гиперплазии десен и гиперпластического дерматита. При снижении дозирования препарата происходит их постепенное исчезновение.

Прием циклоспорина снижает рост и развитие возбудителей стафилококковых инфекций и малассезиозного дерматита, в терапевтической дозе не вызывает почечную недостаточность, гипертонию, формирование новообразований. Все эти факты говорят о низком уровне риска осложнений во время длительного лечения атопического дерматита у собак.

субстанция -порошок.

циклоспорин

мешки полиэтиленовые двухслойные (1) - контейнеры алюминиевые.

мешки полиэтиленовые двухслойные (1) - мешки алюминиевые.

Фармакологическое действие

Средство для применения в офтальмологии. Циклоспорин - вещество, оказывающее иммуносупрессивное действие при системном введении. При прогнозируемом угнетении продукции слезной жидкости у больных с сухим кератоконъюнктивитом считают, что циклоспорин при местном применении (в форме эмульсии) частично действует как иммуномодулятор. Точный механизм действия не установлен.

Указано статистически значимое увеличение функциональных показателей слезной железы. Не отмечено увеличения тяжести течения воспалительных заболеваний глаз бактериальной или грибковой природы при местном применении циклоспорина.

Фармакокинетика

Концентрация циклоспорина во всех отобранных пробах крови после местного применения у взрослых в концентрации 500 мкг/мл 2 продолжительностью до 12 мес была ниже определяемого уровня – 0.1 нг/мл. Не отмечено кумуляции циклоспорина в крови при лечении продолжительностью 12 мес путем местного применения в виде глазной эмульсии.

Показания к применению

Для увеличения продукции слезной жидкости у больных с прогнозируемым снижением продукции слезной жидкости вследствие воспалительного поражения глаз, связанного с сухим кератоконъюнктивитом.

Режим дозирования

В конъюнктивальный мешок закапывают по 1 капле глазной эмульсии 2 раза/сут. с интервалом 12 ч.

Побочное действие

Со стороны органа зрения: очень часто (17%) - ощущение жжения в пораженном глазе; часто (1-5%) - гиперемия конъюнктивы глаза, выделения из глаз, боль, ощущение инородного тела, зуд, нарушение зрения (чаще всего - нечеткость зрения).

Прочие: часто (1-5%) - аллергические реакции.

Противопоказания к применению

Острые инфекционные заболевания глаз, детский возраст, повышенная чувствительность к циклоспорину.

Особые указания

Циклоспорин в форме глазной эмульсии можно применять в сочетании с препаратами, содержащими искусственную слезу, между введениями следует соблюдать интервал 15 мин.

У пациентов с нарушением функции почек, печени, с герпесвирусным кератитом в анамнезе применение циклоспорина в форме глазной эмульсии не изучали.

Не следует применять циклоспорин при использовании контактных линз. Пациентам со снижением продуцирования слезной жидкости не рекомендуется использовать контактные линзы. Если линзы все же используются, их необходимо снять до применения эмульсии. Снова линзы можно надеть через 15 мин после применения глазной эмульсии.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Возможно кратковременное ухудшение зрения сразу после закапывания циклоспорина поэтому пациент должен подождать некоторое время до восстановления зрения, прежде чем управлять транспортным средством или другими механизмами.

Применение при беременности и кормлении грудью

Исследований циклоспорина при местном применении у беременных не проводили.

Известно, что циклоспорин выделяется с грудным молоком при системном введении препарата. Экскреция с грудным молоком при местном применении не изучалась.

Применение при нарушениях функции печени

У пациентов с нарушением функции печени применение циклоспорина в форме глазной эмульсии не изучали.

Применение при нарушениях функции почек

У пациентов с нарушением функции почек применение циклоспорина в форме глазной эмульсии не изучали.

Применение у пожилых пациентов

Не установлено различий в эффективности и безопасности препарата у пациентов пожилого возраста по сравнению с пациентами молодого и среднего возраста.

Применение у детей

Противопоказан в детском возрасте.

Лекарственное взаимодействие

Данные о взаимодействии циклоспорина в форме глазной эмульсии отсутствуют. Но при применении глазной эмульсии нельзя исключить взаимодействие, характерное для циклоспорина при системном применении.

Аминогликозидные антибиотики, амфотерицин B, кетоконазол, триметоприм, мелфалан, ципрофлоксацин, колхицин, цефалоспориновые антибиотики, НПВП и ингибиторы АПФ, циметидин, ранитидин, такролимус способны усиливать нефротоксичность циклоспорина.

Хинидин и его производные, теофиллин и его производные, вальпроат натрия и его производные усиливают действие циклоспорина.

Препараты, которые повышают концентрацию циклоспорина в крови за счет ингибирования ферментов (главным образом цитохрома CYP3A), которые принимают участие в его метаболизме и выведении: пероральные контрацептивные средства, ГКС, макролидные антибиотики (эритромицин, джозамицин, кларитромицин), противогрибковые средства производные имидазола и триазола (метронидазол, флуконазол, итраконазол, кетоконазол), антагонисты гистаминовых Н2-рецепторов (ранитидин, циметидин), блокаторы кальциевых каналов (дилтиазем, нифедипин, нимодипин, никардипин, верапамил), фторхинолоны, пристинамицин, доксициклин, пропафенон, аллопуринол, бромокриптин, даназол, метоклопрамид. При одновременном применении перечисленных лекарственных средств и циклоспорина отмечают повышение частоты побочных эффектов, прежде всего нефротоксичности.

Препараты, снижающие концентрацию циклоспорина в крови за счет индукции ферментов, прежде всего цитохрома СYР3А, которые отвечают за метаболизм и выведение циклоспорина: противосудорожные средства (фенитоин, карбамазепин), барбитураты, бензодиазепины, бутирофенон и его производные, гестагены и эстрогены, включая их комбинации, октреотид, тиклопидин, аминоглутетимид, фенотиазин, рифампицин, изониазид, метамизол, триметоприм и сульфамидин (в/в), а также препараты зверобоя. При одновременном применении указанных лекарственных средств и циклоспорина требуется осторожность и частый контроль концентрации циклоспорина в крови и сывороточного содержания креатинина.

При одновременном применении циклоспорина с колхицином и ловастатином повышается риск развития миопатии. Если при сочетанном применении этих препаратов появится боль в мышцах или мышечная слабость, необходимо определить уровень КФК, поскольку существует риск развития рабдомиолиза и острой почечной недостаточности.

Учитывая, что нифедипин может послужить причиной развития гипертрофии десен, его не следует применять у пациентов, у которых десны были поражены во время лечения циклоспорином.

При лечении циклоспорином возможно снижение эффективность вакцинации. Поэтому при лечении циклоспорином в форме глазной эмульсии следует избегать применения живых ослабленных вакцин.

Циклоспорина иногда вызывает гиперкалиемию или обострение уже существующей гиперкалиемии, поэтому при одновременном применении с препаратами, которые содержат калий, или препаратов, которые способствуют повышению уровня калия в сыворотке крови, имеется риск развития гиперкалиемии. Рекомендуется контролировать уровень калия в сыворотке, особенно у пациентов со значительными нарушениями функции почек.

При сочетанном применении циклоспорина с комбинацией имипенем/циластатин необходимо учитывать повышение концентрации циклоспорина, которое служит причиной развития симптомов нейротоксичности (растерянность, дрожание, возбуждение). Поэтому при данной комбинации следует чаще контролировать концентрацию циклоспорина в плазме крови, а также наблюдать за общим состоянием пациента с целью предотвращения возможных нарушений со стороны ЦНС.

При одновременном применении циклоспорина и других иммуносупрессивных препаратов повышается риск развития инфекционных и лимфопролиферативных заболеваний. Поэтому не следует применять циклоспорин одновременно с этими лекарственными препаратами, за исключением кортикоидов (низкие дозы преднизона) и азатиоприна. При этом необходимо соответственно снизить дозы циклоспорина. В случае применения комбинации всех трех препаратов следует контролировать состояние пациента с учетом вышеупомянутого риска.

Биодоступность циклоспорина, который применяется у детей перорально, значительно повышается при одновременном применении циклоспорина и альфа-токоферил-полиэтилен-гликоля 100 (TRGS) - водорастворимой формы витамина Е.

Одновременное применение препаратов, которые взаимодействуют с системой цитохрома Р450, может повлиять на метаболизм циклоспорина.

Индукторы цитохрома Р450 уменьшают концентрацию циклоспорина в крови, между тем как ингибиторы цитохрома Р450 ее повышают.

Грейпфрутовый сок также влияет на метаболизм циклоспорина, поэтому в период лечения его употребление не рекомендуется.

Препарат Циклоспорин

Циклоспорин

– лекарственный препарат из группы иммунодепрессивных средств, т.е. препаратов, подавляющих

иммунитет

Подавление иммунного ответа организма особое значение имеет при пересадке (трансплантации) органов и тканей от другого человека: почек,

Кожи и др. В этих случаях организм расценивает пересаженный орган как чужеродный и с помощью иммунного ответа пытается его отторгнуть.

Не менее важным иммунодепрессивное действие препарата является и при так называемых аутоиммунных заболеваниях, когда в результате иммунологических нарушений организм начинает вырабатывать антитела против своих собственных клеток и тканей, расценивая их как чужеродные и тем самым разрушая их.

Циклоспорин подавляет процесс образования и увеличения числа Т-лимфоцитов (клеток крови, участвующих в образовании антител) и снижает продукцию других биологически активных веществ, также участвующих в иммунном ответе.

Действие препарата на лимфоциты обратимое, к тому же процессы кроветворения при этом не подавляются. Важным является и то, что Циклоспорин не подавляет функцию других иммунных клеток в организме (фагоцитов), способных захватить и переварить возбудителей инфекций.

Циклоспорин нашел применение (в виде капель) и в офтальмологии. Он усиливает функцию слезной железы при сухом глазе, хотя точного объяснения механизма этого влияния пока нет. При использовании в каплях препарат оказывает также иммуномодулирующее (восстанавливает местный иммунитет) и противовоспалительное действие. Исчезают неприятные ощущения в глазу, повышается острота зрения, обеспечивает стабилизацию слезной пленки на роговице.

Формы выпуска

Капсулы по 25 мг, 50 мг и 100 мг Циклоспорина, по 5 и 10 штук в упаковке.Раствор (масляный) по 50 мл во флаконе для внутреннего приема – в 1 мл раствора 100 мг Циклоспорина.Концентрат в ампулах (для внутривенного введения) по 1 мл и 5 мл – соответственно, по 50 мг и 650 мг Циклоспорина в 1 мл.Капли глазные (эмульсия) Рестасис 0,05% – в 1 мл 500 мкг Циклоспорина.

Инструкция по применению Циклоспорина

Показания к применению

1. Трансплантация (пересадка от донора) органов и тканей:

Профилактика отторжения пересаженного органа или ткани (сердца, печени, костного мозга, почки, поджелудочной железы, легких, кожи); Циклоспорин может применяться в сочетании с глюкокортикостероидными препаратами или другими иммунодепрессантами.Лечение реакции отторжения, возникающей при пересадке органов, в том числе у пациентов, получавших ранее другие препараты из группы иммунодепрессантов.2. Лечение аутоиммунных заболеваний (при тяжелом течении их и отсутствии эффекта от проводимой терапии):

атопический дерматит или распространенный нейродермит;псориаз;ревматоидный артрит (хроническое аутоиммунное заболевание с поражением мелких суставов);увеит среднего и заднего участков глаза (воспаление сосудистой оболочки и сетчатки);нефротический синдром (гормональнозависимая и гормоноустойчивая формы) вне периода обострения.3. Лечение глазных заболеваний с использованием капель Циклоспорина: сухой кератоконъюнктивит.

Противопоказания

Повышенная индивидуальная чувствительность к препарату (в том числе и к касторовому маслу, входящего в некоторые лекарственные формы Циклоспорина);злокачественные заболевания;предраковые заболевания кожных покровов;детский возраст (для лечения ревматоидного артрита и псориаза);детям до 1 года;беременность;грудное вскармливание;острые инфекции глаз (для местного применения).С осторожностью применяется Циклоспорин в таких случаях:

при ветряной оспе – в период заболевания или вскоре после выздоровления, а также в инкубационном (скрытом) периоде после контакта с больным;при опоясывающем герпесе и других вирусных инфекциях – в связи с риском генерализации инфекции;при инфекционных процессах;при почечной и печеночной недостаточности;при избыточном содержании калия в крови;при повышении артериального давления;при мальабсорбции (нарушении всасываемости питательных веществ в пищеварительном тракте);при перенесенном ранее герпетическом кератите (для местного применения).Важно! В период лечения Циклоспорином нельзя проводить вакцинацию с использованием живых ослабленных вакцин (против полиомиелита, кори, краснухи, эпидемического паротита).

Побочные действия

Со стороны пищеварительного тракта: рвота, отсутствие аппетита, понос, боль или тяжесть в подложечной области, тошнота, отек и разрастание десен, воспаление поджелудочной железы – панкреатит, нарушение функции печени (повышается уровень билирубина и активность печеночных ферментов).Со стороны нервной системы: парестезии (нарушение чувствительности в виде онемения, покалывания и др.), головная боль, дрожание в теле, судороги, нарушение сознания, зрения.Со стороны эндокринной системы: нарушение цикла менструаций или полное их отсутствие (обратимые осложнения); повышенное оволосение (гипертрихоз), не свойственное возрасту и полу.Со стороны кроветворения: нерезко выраженная анемия (снижение уровня гемоглобина и числа эритроцитов в крови), тромбоцитопения (снижение числа элементов крови, участвующих в процессе свертывания).Со стороны сердечно-сосудистой системы: учащение пульса, гипертензия (повышение артериального давления).Со стороны органов выделения: токсическое воздействие на почки и нарушение их функции; может появиться кровь в моче, отеки.Со стороны костно-мышечной системы: мышечная слабость, в редких случаях – спазмы мускулатуры, миопатия (нарушение способности мышц сокращаться).Со стороны обмена веществ: снижение уровня магния, повышение уровня мочевой кислоты (урикемия), калия (гиперкалиемия) и жиров в крови; повышение массы тела.Аллергические реакции: сыпь на коже, бронхоспазм, в тяжелых случаях – анафилактический шок.Другие побочные действия: развитие злокачественных заболеваний кожи, лимфом; повышенная восприимчивость к инфекциям (но менее выраженная, чем при лечении другими иммунодепрессантами).

Частота возникновения, спектр и тяжесть побочных реакций могут зависеть от дозировок препарата и длительности курса лечения. После трансплантации органов применяются более высокие дозы Циклоспорина и длительность лечения больше, чем при других показаниях, поэтому побочные действия препарата могут проявляться чаще и в более выраженной форме.

Применение глазной эмульсии Рестасис также может иметь побочные реакции:

очень часто (17%) – жжение в глазах;часто (от 2 до 10%) – покраснение конъюнктив, ощущение инородного тела, затуманивание зрения, зуд и боль в глазах, светобоязнь, выделения из глаз, головная боль;редко (менее 1%) – отек и покраснение век; головокружение, тошнота, изъязвление роговицы, сыпь, повышенное слезотечение.

Лечение Циклоспорином

Как применять Циклоспорин? Лечение Циклоспорином проводится только в специализированных стационарах под контролем врача, имеющего опыт лечения антидепрессантами. Циклоспорин применяется внутрь или вводится внутривенно капельно. Рекомендуется отдавать предпочтение внутреннему приему препарата и по возможности быстро переходить на него после внутривенного введения.

Готовить раствор для внутривенного введения следует в стеклянных контейнерах (флаконах), т.к. касторовое масло препарата может взаимодействовать с поливинилхлоридом контейнера. Допустимо использование пластиковых контейнеров, но соответствующих спецификации Европейской фармакопеи «Пластмассовые контейнеры для крови». Пробки и контейнеры не должны иметь в составе силиконового масла.

Приготавливая раствор для внутривенного введения, используют физиологический раствор (0,9%) хлорида натрия или 5% раствор глюкозы. Концентрат Циклоспорина разводят в соотношении от 1:20 до 1:100 (по назначению врача) перед применением. Вводят раствор медленно, в течение 2-6 часов (скорость введения определяет врач).

При трансплантации органов введение Циклоспорина начинают за 4-12 часов до операции, а при пересадке костного мозга – накануне операции. С целью профилактики аллергических реакций одновременно назначаются антигистаминные (противоаллергические) лекарственные средства. Обычно внутривенное введение препарата проводится в течение 2 недель, а затем лекарство принимают внутрь. Суточную дозу чаще всего делят на 2 приема.

В связи с выраженным токсическим воздействием препарата в период лечения проводится систематический контроль крови: определение уровня билирубина и активности трансаминаз (ферментов печени), уровней мочевины, креатинина, липидов и амилазы, содержание электролитов в плазме крови (калия, магния). В случае стойкого повышения этих показателей дозу Циклоспорина снижают.

Повышение уровня креатинина в плазме крови может отмечаться при реакции отторжения и при токсическом воздействии препарата на почки. При повышении уровня креатинина более 30% доза Циклоспорина снижается на 25%; при повышении креатинина в 2 раза – доза снижается на 50%. Если при снижении дозы уровень креатинина не снизился за 4 недели – Циклоспорин отменяется.

Грейпфрутовый сок способен влиять на эффективность Циклоспорина, поэтому употреблять его во время лечения не рекомендуется. При появлении побочных реакций со стороны почек, печени или при повышенном содержании липидов в крови следует придерживаться специальной диеты (по рекомендации врача).

Применение глазной эмульсии (капель) Рестасис Перед вскрытием флакончик с эмульсией следует несколько раз перевернуть (до получения однородной белого цвета непрозрачной жидкости). Затем флакон вскрывают и проводят закапывание глаз. При этом не следует прикасаться наконечником флакона к конъюнктиве глаза или к любому предмету (во избежание инфицирования эмульсии).

При «сухом глазе» пользоваться линзами не рекомендуется. Если все же используются линзы, то их следует перед закапыванием снять, вновь надеть можно через 15 минут. Использование глазных капель Рестасис может временно снижать остроту зрения, поэтому в период лечения следует отказаться от управления транспортными средствами и выполнения работы с потенциально опасным оборудованием.

Дозировка Циклоспорина Основной принцип назначения Циклоспорина – определить индивидуальную для каждого пациента иммунодепрессивную дозу (дозу, подавляющую иммунитет) и переносимую дозу (не оказывающую токсического действия).

Дозы подбираются в зависимости от цели назначения и под ежедневным контролем концентрации Циклоспорина в крови . После подбора дозы концентрацию препарата в крови определяют 2 раза в неделю (в первые 2 недели), затем 1 раз в неделю (с 3 по 6 неделю). На этапе амбулаторного лечения – 1 раз в 2-3 месяца.

Особенно тщательный контроль уровня Циклоспорина в крови и коррекция дозировки должны проводиться в случаях одновременного применения его с препаратами, способными изменять концентрацию Циклоспорина. Для контроля используют радиоиммунологический метод исследования.

1. Дозы Циклоспорина при трансплантации:

При пересадке костного мозга суточная доза Циклоспорина для внутривенного введения накануне операции и в течение 2 недель после нее составляет 2-6 мг на 1 кг массы тела больного. При приеме внутрь перед операцией и на 2 недели послеоперационного периода суточная доза составляет 12,5-15 мг/кг массы тела. При комбинированном применении Циклоспорина с другими иммунодепрессивными препаратами или глюкокортикоидами дозы могут быть более низкими.
Затем назначается поддерживающая доза – 12,5 мг/кг веса тела в сутки. Поддерживающая терапия проводится в течение 3-6 месяцев с последующим постепенным снижением дозы, и через 1 год лечение прекращают.При пересадке органов суточная доза при внутривенном введении перед операцией и на протяжении 1-2 недель в послеоперационном периоде составляет 3-5 мг/кг массы тела больного. Дозу препарата затем постепенно (под контролем концентрации его в крови) снижают до поддерживающей суточной дозы из расчета 0,7-2 мг/кг массы тела. Дозу снижают на 5% в неделю.
При внутреннем приеме суточная доза, назначаемая за 12 часов до операции и в течение 1-2 недель после нее, определяется из расчета 10-15 мг/кг массы тела и делится на 2 приема. Затем постепенно (5% в неделю) дозу снижают до поддерживающей суточной дозы – 2-6 мг/кг веса. При комбинации с другими иммунодепрессантами или глюкокортикостероидными препаратами дозы Циклоспорина будут меньше (начальная суточная доза 3-6 мг/кг веса).
Если после отмены препарата появляются признаки отторжения, лечение возобновляется.2. Дозы Циклоспорина при аутоиммунных заболеваниях:

При ревматоидном артрите суточная доза в первые 6 недель терапии равна 3 мг/кг массы тела (в 2 приема). Доза может быть повышенной до 5 мг/кг веса при недостаточном эффекте от первоначальной дозы и при удовлетворительной переносимости препарата.
Продолжительность курса лечения определяется индивидуально (до 12 недель). Затем назначается поддерживающая терапия в индивидуально подобранной дозировке. Циклоспорин можно комбинировать при этом с малыми дозами нестероидных противовоспалительных препаратов или глюкокортикоидов.При нефротическом синдроме (заболевания почек, проявляющиеся отеками, появлением белка в моче и др.) для достижения периода ремиссии заболевания применяется лечение Циклоспорином в суточной дозировке для взрослых 5 мг/кг веса (в 2 приема). Препарат в такой дозе может назначаться только при условии нормальной деятельности почек. Если же функция почек снижена, то доза препарата должна быть не выше 2,5 мг/кг веса тела больного в сутки.
Если лечение одним Циклоспорином не дало положительного результата, то используется комбинация его с глюкокортикостероидами в небольших дозах (внутрь). По достижению желаемого эффекта доза постепенно снижается до минимально эффективной. Если трехмесячный курс лечения не дал желаемого результата, лечение препаратом прекращается.При атопическом дерматите: начальная суточная доза – 2,5 мг/кг веса больного. При тяжелом течении заболевания используются более высокие суточные дозы Циклоспорина – до 5 мг/кг массы тела. При получении эффективного результата дозу постепенно снижают (по назначению врача) до полной отмены препарата.При псориазе для достижения ремиссии процесса применяется доза 2,5 мг/кг веса тела в сутки (за 2 приема). При тяжелом течении псориаза суточная доза может рассчитываться по 5 мг/кг в сутки. Если такая доза за 6 недель лечения не дала положительного результата, Циклоспорин необходимо отменить. Минимально эффективная доза для поддерживающей терапии не должна быть выше 5 мг/кг веса тела в сутки.При эндогенных увеитах начальная суточная доза препарата равна 5 мг/кг массы тела (за 1 или же несколько приемов) до повышения остроты зрения и стихания воспалительных симптомов. В случаях тяжелого течения заболевания суточная доза может быть увеличена до 7 мг/кг на непродолжительный срок. При получении эффекта от лечения дозу Циклоспорина постепенно снижают до минимально эффективной, но не более 5 мг/кг за сутки для поддерживающей терапии в период ремиссии. При отсутствии результата после трех месяцев лечения препарат отменяется.3. Дозы Циклоспорина при использовании глазной эмульсии При местном лечении Циклоспорином (глазной эмульсией) закапывают по 1 капле в конъюнктивальный мешок глаза 2 раза в сутки с перерывом в 12 часов.

Циклоспорин при местном применении не накапливается в крови: после 12 месяцев лечения концентрация препарата ниже определяемого уровня.

Циклоспорин для детей

Детям первого года жизни Циклоспорин не назначается. Детям старше 1 года, как и взрослым больным, в соответствии с показаниями дозы рассчитывают на 1 кг веса ребенка. При нефротическом синдроме доза для детей отличается от дозы взрослых: она составляет 6 мг на 1 кг массы тела ребенка в сутки в 2 приема (у взрослых – 5 мг/кг).

Биодоступность (эффективность) Циклоспорина при его приеме у детей внутрь значительно повышается при параллельном назначении витамина Е (водорастворимой его формы).

Циклоспорин при беременности и лактации

Экспериментальные исследования на животных свидетельствуют об отсутствии отрицательного влияния Циклоспорина на плод. Однако практика применения препарата у беременных женщин (с пересадкой органов) незначительна. В этих случаях отрицательного воздействия на плод и течение беременности не было. Исследований по применению Циклоспорина в виде капель при беременности не проводилось.

Исходя из этого, Циклоспорин при беременности может быть использован только в случае превышения ожидаемого эффекта над риском возможного влияния на плод. Глазные капли Циклоспорина при беременности женщинам не назначаются.

Учитывая факт выделения препарата с грудным молоком, Циклоспорин не рекомендуется назначать в период лактации. В случае возникшей необходимости его применения кормление грудью прекращается.

Лекарственное взаимодействие Циклоспорина

Одновременное применение Циклоспорина с такими антибиотиками, как Ципрофлоксацин, Амфотерицин В, Колхицин, группа аминогликозидов, Мелфалан, Триметаприм, с противовирусными лекарственными средствами и с препаратами из группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ингибиторы АПФ) усиливает токсическое воздействие на почки.Риск возникновения побочных реакций со стороны почек повышают также и назначение нестероидных противовоспалительных средств и мочегонных совместно с Циклоспорином.Препараты калия и калийсберегающие мочегонные средства, гепарин, сердечные гликозиды, Суксаметоний в комбинации с Циклоспорином способствуют появлению избыточного количества калия в крови.Концентрацию Циклоспорина в крови повышают препараты: Доксициклин, Эритромицин, Хлорамфеникол, Джозамицин, Рокситромицин, Кларитромицин, Кетоконазол, Мидекамицин, Флуконазол, Итраконазол, Никардипин, Пропафенон, Дилтиазем, Верапамил, Амиодарон, Метоклопрамид, Карведилол, Даназол, Метилпреднизолон (в высоких дозах), Фолиевая кислота, Бромокриптин, Аллопуринол, Цизаприд, Циметидин, Такролимус, Ранитидин, Глибенкламид, ингибиторы протеаз ВИЧ (препараты для лечения ВИЧ-инфекции), андрогены (мужские половые гормоны), эстрогены (женские половые гормоны) и гормональные контрацептивы. Их одновременное применение повышает частоту побочных реакций, прежде всего со стороны почек.Концентрацию Циклоспорина в крови снижают препараты: Карбамазепин, Метамизол, Фенитоин, Фенотиазин, Нафциллин, барбитураты, Рифампицин, Тербинафин, Триметоприм, Бутирофенон, Аминоглутетимид, Пробукол, Гризеофульвин, Октреотид, Троглитазон, Орлистат, Изониазид, противосудорожные средства, внутривенно вводимый Сульфадимидин и препараты, содержащие в составе зверобой.Одновременное применение Метотрексата способствует повышению концентрации Циклоспорина, возрастанию риска токсического действия на почки и повышению артериального давления.Циклоспорин снижает уровень Преднизолона, Тенипозида, но повышает токсичность последнего.Циклоспорин увеличивает концентрацию в крови и повышает токсичность Доксорубицина.Внутривенное введение препарата в больших дозах одновременно с Мелфаланом или Эналаприлом может привести к выраженной почечной недостаточности.Взаимное снижение эффективности обоих препаратов отмечается при совместном применении Циклоспорина и Варфарина.К усиленной гиперплазии (разрастанию) десен приводит одновременное назначение с Нифедипином.Циклоспорин снижает скорость выведения из организма Дигоксина, Ловастатина, Колхицина, Провастатина, Преднизолона, Симвастатина, что усиливает их токсическое действие: снижается частота сердечных сокращений за счет накопления дигоксина; появляются мышечные боли, воспаление мышц, мышечная слабость и даже, в редких случаях, рабдомиолиз (разрушение мышечной ткани) от накопления в организме остальных перечисленных препаратов.Циклоспорин усиливает действие вальпроата натрия, Теофиллина (и производных), хинидина (и производных).К усилению токсического действия на нервную систему (появление дрожи в теле, повышенной возбудимости) может привести комбинация Циклоспорина с Имипинемом, повышая концентрацию Циклоспорина в крови.Триоксален, Метоксален, активированный уголь, ПУВА-терапия (для лечения псориаза) в сочетании с Циклоспорином увеличивают риск развития рака кожи.Одновременное назначение других иммунодепрессантов (глюкокортикостероидные препараты, Азатиоприн, Меркаптопурин, Хлорамбуцил, Циклофосфамид) и Циклоспорина повышает риск развития заболеваний системы крови – лейкозов или лимфом – и различных инфекций. При необходимости комбинированного применения иммунодепрессантов назначают Преднизон (низкие дозы) и Азатиоприн; при этом дозы Циклоспорина тоже снижают. Клинических данных о взаимодействии Циклоспорина в составе глазной эмульсии нет. Но исключить перечисленные выше взаимодействия препаратов при совместном применении с Циклоспорином в виде глазных капель нельзя.

Аналоги Циклоспорина

Синонимы Циклоспорина: Циклорин, Консуптен, Циклоспорин Гексал, Циклопрен, Экорал, Имуспорин, Веро-Циклоспорин, Р-иммун, Сандиммун Неорал, Панимун Биорал, Циклорал-ФС.

Препараты, подобные по действию: Азатиоприн, Атг-фрезениус, Кризанол, Ауранофин.

Одна капсула Циклоспорина содержит 50, 100 или 25 мг действующего вещества.

В одном мл препарата содержится 100 мг циклоспорина + вспомогательные вещества.

Концентрат для внутривенного введения содержит по 50 или 650 мг активного компонента в одном миллилитре.

Форма выпуска

Лекарство выпускают в виде капсул разной дозировки, в контурных ячейковых упаковках по 10 штук, в картонных пачках по 5 упаковок.

Также препарат выпускается в виде раствора для внутривенных уколов в ампулах по 1 или 5 мл.

Фармакологическое действие

Иммунодепрессивное .

Фармакодинамика и фармакокинетика

Циклоспорин А обладает выраженным иммунодепрессивным действием. Препарат подавляет способность организма противостоять инородным телам, проникающим в тело, продлевает срок выживания тканей и органов для пересадки.

Действующее вещество угнетает продукцию антител , замедляет реакции Т-хелперов , избирательно и обратимо меняет функцию . Происходит это благодаря угнетению синтеза лимфокинов и процессов их связывания со специфическими рецепторами.

Следует отметить, что лекарство не угнетает процессы кроветворения и не влияет на деятельность фагоцитарного звена иммунной системы.

При приеме таблеток процесс абсорбции происходит в кишечнике. Биологическая доступность составляет около 30%. Максимальная концентрация препарата в плазме достигается в течение одного или пяти часов. Распределение лекарства осуществляется преимущественно по тканям и органам. Небольшое количество препарата обнаруживается в , и . Циклоспорин проникает в грудное молоко.

Препарат активно преобразуется, имеет около 15 . Период полувыведения составляет 19 часов для взрослых и около 7 ч. для детей. Выводится лекарство с желчью и мочой.

Показания к применению

Средство назначают:

• для лечения и профилактики отторжения после операций трансплантации органов и тканей (почек, печени, костного мозга, сердца, легких, поджелудочной железы и т.д.);
• при (эндогенном увеите , увеите Бехчета с воспалительными рецидивами);
• для профилактики и лечения реакций типа “трансплантат против хозяина ”;
• при нефропатии минимальных изменений, очаговом или сегментарном гломерулосклерозе , мембранозном гломерулонефрите перед отменой глюкокортикостероидов или для поддержания ремиссии;
• для лечения тяжелых форм , если применение других лекарственных средств невозможно;
• при , (в тяжелых случаях, в составе комплексной терапии).

Противопоказания

Препарат противопоказан к приему при наличии реакций гиперчувствительности к его компонентам.

Побочные эффекты

Передозировка

При передозировке может наблюдаться усиление побочных эффектов, в том числе нарушения в работе почек. Нарушения обратимы.

При передозировке таблетками в первые часы необходимо промыть желудок.

Применяют симптоматическую терапию, и гемоперфузия неэффективны.

Взаимодействие

Наблюдалось увеличение нефротоксичности Циклоспорина при сочетании с Амиодароном, Аминогликозидами, НПВС и Мелфаланом .

Уровень препарата в значительно повышается при сочетании с , никардипином,

Описание

Метод определения Хемилюминесцентный иммуноанализ на микрочастицах.

Исследуемый материал Цельная кровь (с ЭДТА)

Доступен выезд на дом

Тест, использующийся для контроля дозировки препарата.

Циклоспорин - 11-аминокислотный циклический пептид, обладающий мощным иммуносупрессивным действием, связанным с подавлением активности Т-лимфоцитов. Это один из основных препаратов, использующихся в иммуносупрессивной терапии при трансплантации органов, существенно повышающий вероятность успешного исхода этих операций. Определение концентрации циклоспорина в крови используют для подбора индивидуальной дозы лекарства, чтобы достичь необходимого уровня, избежав передозировки и связанных с ней токсических побочных эффектов (возможные побочные эффекты циклоспорина связаны с токсическим действием на почки и печень, а также такими проявлениями как диарея, гиперплазия десен, тошнота, рвота, гирсутизм, тремор, повышение давления).

Циклоспорин вводится внутривенно или перорально, при этом абсорбция из желудочно-кишечного тракта вариабельна, плохо предсказуема и может быть неполной. Биодоступность препарата повышается в ходе терапии, дозы принимаемого препарата должны градуально снижаться для поддержания стабильной концентрации циклоспорина в крови.

Выводится из организма препарат преимущественно путём метаболизма в печени и выделения с желчью, некоторая часть - почками. Образование метаболитов циклоспорина в значительной степени варьирует. Метаболиты циклоспорина, присутствующие в крови, обладают существенно меньшей иммуносупрессивной активностью, но они могут в некоторой степени интерферировать с результатами тестирования (см. ниже). Период полувыведения циклоспорина имеет значительные индивидуальные различия, составляя 16 +/- 8 часов. У детей скорость выведения циклоспорина выше; при заболеваниях печени скорость элиминации циклоспорина снижается.

Оптимальный терапевтический диапазон препарата зависит от клинической ситуации и индивидуальных особенностей пациента. Лечащий врач, в соответствии с клинической оценкой, устанавливает для пациента индивидуальные границы концентрации препарата в крови, которых следует придерживаться в курсе терапии.

Результат тестирования концентрации циклоспорина в крови следует использовать в комплексе с клиническими данными и результатами других диагностических исследований, результат теста не может служить единственным индикатором для изменения терапевтического режима. Многие лекарственные препараты влияют на концентрацию циклоспорина в крови (путём стимуляции метаболизма, интерференции с метаболизмом препарата или влияния на абсорбцию препарата).

Андрогены, циметидин, даназол, дилтиазем, эритромицин, кетоконазол и миконазол, как показано, повышают концентрацию циклоспорина плазмы. Фенитоин, рифампин-изониазид комьинация, котримоксазол и фенобарбитал повышают клиренс циклоспорина (скорость очищения крови от препарата). Клиренс циклоспорина может увеличивать длительная терапия стероидами. Аминогликозиды, амфотерицин В, котримоксазол, мелфалан, фуросемид и нестероидные противовоспалительные препараты могут потенцировать нефротоксичность циклоспорина. Всасывание циклоспорина при пероральном приёме может изменяться в зависимости от времени, прошедшего после операции, введённой дозы, желудочно-кишечных дисфункций, изменения оттока желчи, болезней печени и приёма пищи.

Ограничения теста

1. В технологии Axsym (Abbott) Cyclosporin используются моноклональные мышиные антитела. Пробы пациентов, получавших препараты, содержащие мышиные моноклональные антитела для диагностики или терапии, могут содержать человеческие анти-мышиные антитела (HAMA). Такие пробы могут проявлять как ложное завышенные, так и ложно заниженные результаты определения концентрации циклоспорина, они не должны исследоваться с применением данной технологии.
2. Для пациентов, получающих препараты, которые могут индуцировать или ингибировать активность микросомальных ферментов, рутинное определение концентрации циклоспорина данной технологией (Axsym Abbott) рекомендовано поддерживать использованием метода высокоэффективной жидкостной хроматографии для оценки возможных изменений биотрансформации и элиминации препарата.
3. Кросс-реактивность основных метаболитов циклоспорина: М17 - 6,9%, М18 - не выявлена, М21 - не выявлена, М1 - 10,8 %, М8 - не выявлена.

Хотя специфичность теста достаточно высока, в некоторых случаях присутствие высокой концентрации метаболитов циклоспорина может вызвать необычное завышение результата. У таких пациентов концентрация циклоспорина в крови должна быть подтверждена методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Пределы определения: 25,0 нг/мл-3000,0 нг/мл

Состав

1 мл раствора содержит:

активное вещество: 100 мг циклоспорина

вспомогательные вещества: этанол абсолютный, альфа-токоферол,

полиэтиленгликоль 1000 сукцинат (витамин Е TRYS), полиэтиленгликоль 400, макрогола глицерол гидроксистеарат (кремофор RH 40)

Описание

Прозрачный, бесцветный до желтоватого цвета вязкий раствор, свободный от нерастворившихся и посторонних частиц с запахом этанола.

Фармакологическое действие" type="checkbox">

Фармакологическое действие

Циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот. Оказывает избирательное действие на Т-лимфоциты. Подавляет развитие реакций клеточного и гуморального иммунитета, зависящих от Т-лимфоцитов, включая иммунитет в отношении аллотрансплантата. Предупреждает активирование лимфоцитов, ингибируя выделение лимфокинов. Не подавляет гемопоэз и не влияет на функционирование фагоцитарных клеток.

Фармакокинетика

При приеме Циклоспорин Гексала отмечаются стабильное всасывание и практически полное отсутствие влияния приема пищи, что обеспечивает низкую вариабельность фармакокинетики и выраженную взаимосвязь между эффектом препарата и принятой дозой.

Всасывание: После приема внутрь максимальная концентрация циклоспорина в плазме крови достигается в интервале времени 1,3 + 0,53 часа.

Распределение: Циклоспорин распределяется в основном вне кровеносного русла с величиной кажущегося объема распределения 3-5 л/кг. В плазме определяется от 33 до 47 %, в гранулоцитах - от 5 до 12 %, в лимфоцитах - от 4 до 9 % и в эритроцитах - от 41 до 58 % введенного препарата. Связывание с белками плазмы составляет около 90 %.

Метаболизм: В процессе биотрансформации образуется до 15 метаболитов. Основными путями метаболизма являются моно- и дигидроксилирование в различных частях молекулы. Активность ни одного из метаболитов не превосходит более, чем на 10 % активность «материнской» субстанции.

Выведение: Элиминация из организма происходит в основном с желчью, только около 6 % от введенной дозы выделяется с мочой в виде метаболитов и около 0,1 % - в виде неизмененной субстанции. Величины периода полувыведения имеют значительные колебания и составляют около 6,3 часа у здоровых добровольцев, около 20,4 часа у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени и в среднем 11 часов (от 2 до 25 часов) при трансплантации почек. Величина клиренса циклоспорина у детей примерно в 2 раза выше, чем у взрослых. Капсулы и раствор для внутреннего применения биоэквивалентны.

Показания к применению

Т рансплантологня:

Подавление иммунитета и профилактика отторжения после трансплантации почек, печени, сердца, комбинированного сердечно-легочного трансплантата, легких или поджелудочной железы.

Профилактика отторжения трансплантата после пересадки костного мозга.

Профилактика и лечение реакций трансплантат — против - хозяина.

Другие заболевания:

Эндогенные увеиты (после исключения инфекционной этиологии): активный, угрожающий зрению увеит среднего или заднего участка глаза; увеит Бехчета с рецидивирующими приступами воспаления, затрагивающими сетчатку.

Тяжелый псориаз, как правило, в случаях резистентности к предшествующему лечению.

Нефротический синдром, зависимый от глюкокортикостероидов и резистентный к ним (нарушение функции почек с выраженной потерей белка), обусловленный патологией сосудистого клубочка (такие заболевания, как нефропатия минимальных изменений, очаговый и сегментарный гломерулонефрит).

Тяжелые формы ревматоидного артрита активного течения (в тех случаях, когда классические медленно действующие противоревматические препараты неэффективны или их применение невозможно).

Тяжелые формы атопического дерматита, когда показана системная терапия.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к циклоспорину и к другим компонентам препарата.

Беременность и период кормления:

Прием препарата беременными женщинами возможен только в том случае, когда ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск для плода.

Во время кормления грудью следует отменить прием препарата, так как возможно проникновение циклоспорина в материнское молоко.

Беременность и период лактации

Способ применения и дозы

Суточную дозу Циклоспорин Гексала всегда следует делить на 2 отдельных приема.
Дозировка при трансплантации органов:
Взрослые:
В этом случае, как правило, циклоспорин назначают вместе с другими иммуно депрессивными средствами. Начальная доза составляет 10 -14 мг/кг в день, разделенная на 2 отдельных приема с интервалом 12 часов. Эту дозу применяют в течение 1-2 недель после операции. После этого, проводя контроль уровня циклоспорина в крови, постепенно снижают дозу до 2 - 6 мг/кг в день, также разделенную на 2 приема. Терапевтический диапазон препарата в крови при последующем применении составляет от 100 до 400 нг/мл.
При трансплантации почек показано, что дозы на нижнем рекомендуемом пределе, т.е. ниже 3-4 мг/кг и концентрация в крови около 100 нг/мл приводят к риску развития реакций отторжения.
Некоторым пациентам через месяц после трансплантации при одновременном приеме глюкокортикостероидов рекомендуется доза ниже 5 мг/кг.
Трансплантация костного мозга:
Обычно рекомендуется кратковременная комбинация циклоспорина и метотрексата. Дозу препарата подбирают индивидуально. В основном за 1 — 2 дня перед операцией рекомендуется внутривенное введение циклоспорина в дозе 2,5 - 5 мг/кг в день. Как только станет возможным пероральный прием препарата, переходят на прием капсул в дозе 12,5 мг/кг в день (разделенных на 2 приема) на протяжении 3-6 месяцев. Далее дозу постепенно снижают до полного истечения курса лечения.
Терапия острой реакции трансплантат - против - хозяина.
Начальная доза составляет 12,5 - 15 мг/кг циклоспорина в день, поделенных на 2 приема. Через 50 дней начинают понижать дозу, каждую неделю на 5% до полной отмены приема препарата через 20 недель.
Если после отмены приема циклоспорина повторно развивается острая реакция, следует заново проводить терапию препаратом.
Если при приеме Циклоспорин Гексала при трансплантации органов, костного мозга и при острой реакции трансплантат - против - хозяина наблюдаются преходящие жалобы со стороны желудочно - кишечного тракта, можно 1/3 рекомендованной дневной дозы препарата вводить однократно внутривенно с использованием инфузионного раствора.
Тяжелые эндогенные увеиты:
Начальная доза циклоспорина составляет 5-10 мг/кг в день, разделенная на 2 приема до затихания воспаления и улучшения остроты зрения.
В острых случаях можно назначить дополнительно 0,2 - 0,6 мг/кг преднизолона в сутки, либо другой аналогичный глюкокортикостероид.
В ходе поддерживающей терапии дозу следует снижать медленно до достижения минимальной эффективной дозы, которая в период ремиссии заболевания не должна превышать 5 мг/кг/сутки
Терапевтический уровень концентрации циклоспорина в крови составляет от 100 до 150 нг/мл.
Имеются единичные данные об использовании циклоспорина у детей в возрасте старше 5 лет, опыт использования препарата по данным показаниям у детей младше 5 лет отсутствует.
Тяжелые формы псориаза:
Для снятия регрессивных симптомов рекомендуется доза циклоспорина
2,5 мг/кг, разделенная на 2 приема. Если через месяц не наблюдается улучшения состояния кожи, можно постепенно повысить дозу на 1 мг/кг, максимально до 5 мг/кг, поделенных на 2 отдельных приема. Доза при повторном лечении должна быть минимально эффективной.
Если при использовании дозы 5 мг/кг через 6 недель не наступает существенного улучшения, необходимо отменить прием препарата.
Нефротический синдром:
Для снятия регрессивных симптомов нефротического синдрома рекомендовано использовать дозы не выше 5 мг/кг у взрослых и не выше 6 мг/кг у детей в возрасте старше 1 года, разделенные на 2 отдельных приема при условии нормальной функции почек. Для пациентов с нарушенной функцией почек (уровень креатинина в сыворотке крови выше 200 мкмоль/л у взрослых и 140 мкмоль/л у детей являются противопоказаниями) начальная доза циклоспорина не должна превышать 2,5 мг/кг.
Уровень терапевтически эффективных концентраций циклоспорина в крови составляет от 60 до 160 нг/мл. Проверять уровень концентраций следует сначала, по возможности, ежедневно, а затем - каждые 2 недели.
В первые 3 месяца лечения необходимо регулярно контролировать уровень креатинина в сыворотке (при нормальной функции почек -каждые 2 недели, при нарушенной - еженедельно). При стабильном уровне креатинина можно контролировать эту величину с интервалом 2 месяца.
При наличии у пациента тяжелых нарушений функции печени следует уменьшить начальную дозу циклоспорина на 25 - 50 %.
Для пациентов с резистентным к глюкокортикостероидам нефротическим синдромом, если эффективность одного циклоспорина недостаточна, рекомендуется комбинация циклоспорина с низкими дозами глюкокортикостероидов.
Если через 3 месяца лечения циклоспорином остается симптоматика нефротического синдрома, следует прекратить терапию препаратом.
Тяжелый ревматоидный артрит:
Первые 6 недель терапии рекомендуется доза циклоспорина 2,5 мг/кг, разделенная на 2 приема. В том случае, если препарат плохо переносится, можно понизить дозу. Далее доза устанавливается индивидуально в зависимости от клиники течения заболевания и переносимости и должна быть минимально эффективной. Не следует превышать дневную дозу 4 мг/кг. В экстренных случаях возможно увеличение дозы циклоспорина до 5 мг/кг.
Циклоспорин можно назначать в комбинации с низкими дозами глюкокортикостероидов и/или с нестероидными противовоспалительными средствами.
Курс лечения составляет до 12 недель.
Тяжелые формы атопического дерматита:
Для снятия острой картины заболевания используют дозу циклоспорина
2,5 мг/кг, разделенную на 2 отдельных приема. Если через 2 недели не наблюдается существенного улучшения, необходимо повысить дозу циклоспорина максимально до 5 мг/кг.
В единичных наиболее тяжелых случаях требуется использование начальной дозы циклоспорина 5 мг/кг. При наступлении улучшения необходимо постепенное снижение дозы препарата.
Если через 6 недель лечения циклоспорином не наблюдается существенного улучшения, или эффективные дозы не соответствуют рекомендованным выше, необходимо отменить терапию препаратом.
Курс лечения продолжительностью 8 недель может быть достаточным для очищения кожных покровов, однако было показано, что терапия длительностью до 1 года эффективна и хорошо переносится при условии обязательного мониторирования всех необходимых показателей.
Способ применения:
Раствор Циклоспорин Гексала следует принимать всегда в одно и то же время дня во время еды.
Раствор рекомендуется непосредственно перед приемом разводить питьевой водой (но не в пластиковом стакане). Для того, чтобы доза была принята по - возможности полностью, можно еще раз добавить жидкость в стакан и выпить. Препарат следует отбирать прилагаемым мерным шприцом с градуировкой от 0,5 до 4 мл с интервалом 0,1 мл (обратите внимание на прилагаемый рисунок отбора раствора).
Для отбора раствора снимите зеленую крышечку (рис. 1), далее освободите флакон от металлической окантовки (рис. 2), вытащите черную пробку из флакона и выбросите её (рис. 3). Плотно вставьте стержень с отверстием во флакон из темного стекла (рис. 4). Стержень будет находиться во флаконе постоянно. Введите градуированный шприц в стержень (рис. 5) и отберите необходимое количество раствора в шприц (рис. 6). Если во флаконе оказалось много пузырей, слейте отобранное содержимое обратно во флакон и попытайтесь набрать раствор заново (рис. 7). Отобранный шприцом раствор перелейте в стакан для питья. Шприц не должен соприкасаться с раствором в стакане. Для очистки шприц ополаскивать не следует, его лучше протереть сухим платком (рис. 8). После отбора раствора флакон необходимо закрыть прилагаемой завинчивающейся крышкой.
Дневную дозу препарата всегда следует делить на 2 отдельных приема.
Нельзя принимать препарат с грейпфрутовым соком.

Передозировка

Сведения о передозировке препарата ограничены. При наличии соответствующих показаний (нарушение сознания, головная боль, тахикардия и в некоторых случаях — обратимая почечная недостаточность) проводят симптоматическую терапию. Циклоспорин не выводится из организма при

гемодиализе и гемоперфузии с использованием активированного угля. Показаны неспецифические методы выведения, такие, как промывание желудка.

Циклоспорин в сочетании с калий-сберегающими диуретиками может вызывать гиперкалиемию или дефицит магния, поэтому, необходимо контролировать уровень калия и магния и избегать избыточного поступления калия в организм с пищей.

При одновременном применении Циклоспорин Г ексала с другими иммунодепрессивными препаратами повышается риск возникновения инфекций и лимфопролиферативных заболеваний.

Повышается риск развития нефротоксичности при одновременном назначении Циклоспорин Г ексала и таких препаратов, как аминогликозиды (гентамицин и тобрамицин), амфотерицин В, ципрофлоксацин, мелфалан, триметоприм, ванкомицин, нестероидные противовоспалительные средства (диклофенак, напроксен).

При одновременном приеме с нифедипином может развиться повреждение десен (гиперплазия).

При трансплантации органов в случае одновременного применения фибратами (например, безафибрат, фенофибрат) иногда наблюдается более выраженное и стойкое ухудшение почечной функции.

Препараты, повышающие концентрацию циклоспорина в крови: кетоконазол, флуконазол, итраконазол, некоторые макролидные антибиотики (например, эритромицин, кларитромицин, джозамицин. позиномицин и пристинамицин), доксициклин, пероральные контрацептивы, пропафенон, метилпреднизолон (в высоких дозах), метоколопрамид, даназол, амиодарон, холиевая кислота и её производные, а также антагонисты кальция (например, дилтиазем. никардипин, верапамил, мибефрадил). -

Препараты, понижающие концентрацию циклоспорина в крови: барбитураты, карбамазепин, фенитоин, метамизол, рифампицин, нафциллин, орлистат, октреотид, пробукол, троглитазон и сульфадимидин и триметоприм при внутривенном введении, а также препараты, содержащие траву зверобоя.

Если невозможно избежать комбинированного применения, необходим тщательный индивидуальный подбор доз циклоспорина.

При одновременном применении такролимуса возможно развитие нефротоксического эффекта циклоспорина, а также увеличение периода его полувыведения.

Циклоспорин уменьшает клиренс и повышает токсичность дигоксина, колхицина, ловастатина и преднизолона.

В связи с иммунодепрессивным эффектом циклоспорина нельзя исключать развития атипичных потенциально опасных реакций при вакцинации, поэтому следует избегать использования живых ослабленных вакцин.

Флавоновые вещества, находящиеся в соке грейпфрута, оказывают влияние на цитохром Р 450, в связи с чем возможно повышение уровня циклоспорина в крови. Поэтому не рекомендуется пить грейпфрутовый сок в интервале 1 часа до приема препарата.

Особенности применения

Циклоспорин Гексал может применяться врачами, имеющими опыт проведения иммунодепрессивной терапии и лечения больных после трансплантации органов. Использование препарата возможно только в специализированных лечебных учреждениях.

Во время лечения необходимы постоянный контроль лабораторных параметров, величины артериального давления, состояния печени и почек, а также определение концентрации липидов в сыворотке крови (до начала лечения и после первого месяца лечения). При повышении артериального давления рекомендуется усиление гипотензивной терапии.

Циклоспорин может вызывать гиперкалиемию или дефицит магния, поэтому, прежде всего, при выраженных нарушениях функции почек, необходимо контролировать уровень калия и магния в плазме крови, избегать избыточного поступления калия в организм (с пищей, калийсодержащими препаратами).

При применении циклоспорина одновременно с другими иммунодепрессивными препаратами имеется риск избыточной иммунодепрессии, что может привести к развитию инфекций и образованию лимфом (преимущественно лимфома Ходжкина и ретикулярная саркома).

При приеме препарата необходимо регулярное обследование кожи и гистологический контроль подозрительных участков.

Так как циклоспорин может влиять на функцию почек, на фоне лечения необходимо провести, как минимум, два измерения исходной величины уровня креатинина в сыворотке крови. Измерения повторяют еженедельно в течение месяца, а далее в течение 3 месяцев - с двухнедельным интервалом. Затем при стабильном уровне креатинина измерения проводят ежемесячно. Более частый контроль уровня креатинина необходим при необходимости повышения дозы циклоспорина, либо при одновременном применении нестероидных противовоспалительных средств. В том случае, если уровень креатинина повысился более чем на 30 % от исходной величины (в нормальных пределах), следует уменьшить дозу циклоспорина на 25 - 50 %. Если же уровень креатинина в сыворотке крови повысился более, чем на 50%, необходимо понизить дозу циклоспорина, как минимум, на 50 %.

При эндогенных увеитах терапию следует проводить при постоянном офтальмологическом контроле, а также при определении уровня концентрации циклоспорина в крови.

При нефротическом синдроме:

Необходимо определять исходные значения и проводить регулярный контроль уровня сывороточного креатинина. Дозу препарата корригируют в этом случае с учетом динамики значений концентрации креатинина в плазме крови. В процессе лечения систематический контроль уровня креатинина проводят с интервалами 2 недели в первые 3 месяца терапии, и в дальнейшем - 1 раз в 1 - 2 месяца. В случае длительного (более 1 года) приема циклоспорина рекомендуется проводить биопсию почек. Пациенты не должны получать циклоспорин при неконтролируемом повышении артериального давления. Возможно ухудшение почечной функции у пожилых пациентов.

У больных псориазом кожные повреждения, не типичные для псориаза, следует подвергать биопсии до начала лечения. Больные с раковыми или предраковыми изменениями кожи должны получать лечение препаратом только после проведения соответствующего лечения таких изменений в случае отсутствия альтернативных форм эффективной терапии. Следует избегать длительного пребывания на солнце.

Пациенты, находящиеся на терапии Циклоспорин Г ексалом, должны избегать прямого воздействия солнечных лучей и ультрафиолетового излучения или ПУВА-терапии.

До начала лечения, а также в первые 3 месяца терапии необходимо контролировать уровень мочевой кислоты в крови и моче.

Допускается увеличение величин «печеночных» энзимов и билирубина в крови максимально в 2 раза.

При лечении ревматоидного артрита в целях безопасности и эффективности терапии необходимо проводить контрольные измерения следующих показателей:

Регулярный контроль уровня креатинина в крови;

Гематологический профиль (число эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов): до начала лечения и каждые 4 недели;

Печеночные показатели: до начала лечения и каждые 4 недели;

Анализ мочи: до начала лечения и каждые 4 недели;

Измерение величины артериального давления: до начала лечения и каждые 2 недели в течение 3 месяцев, далее — каждые 4 недели;

Уровень калия, липидов в крови: до начала лечения и каждые 4 недели.

Лекарственное средство содержит 25,5 об. % алкоголя. При соблюдении рекомендованной дозировки при каждом приеме циклоспорина в организм поступает до 1,2 г алкоголя. При этом возникает риск для состояния здоровья при заболеваниях печени, алкоголизме, эпилепсии, поражениях головного мозга, беременности и для маленьких детей. Эффект других лекарственных средств может при этом ослабевать, либо усиливаться.

Форма выпуска

По 50 мл или 100 мл во флаконах из темного стекла, укупоренных алюминиевым колпачком под обкатку с пластмассовой вставкой.

Флакон в комплекте с пластмассовым градуированным шприцом и канюлей, помещенными в пластмассовую пробирку, и с пластмассовой завинчивающейся крышечкой, помещают в пластиковый поддон, который затем вместе с инструкцией по применению помещают в картонную коробку.

Не следует принимать препарат по истечении указанного на упаковке срока годности!