Как проводится химиотерапия при лимфоме. Лимфома центральной нервной системы (первичная) Как сделать правильный выбор

Therapeutic Options in Relapsed or Refractory Diffuse Large B-cell Lymphoma: Part 1. Current Treatment Approaches

Francisco J. Hernandez-Ilizaliturri, MD, Assistant Professor, Lymphoma/Myeloma Service
Myron S. Czuczman, MD, Chief, Lymphoma/Myeloma Service, Departments of Medicine and Immunology, Roswell Park Cancer Institute Buffalo, New York
Опубликовано: ONCOLOGY. Vol.23 No.6

Добавление ритуксимаба к системной химиотерапии повысило эффективность, беспрогрессивную и полную выживаемость пациентов с недавно диагностированной диффузной В-крупноклеточной лимфомой (DLBCL). Использование ритуксимаба изменяет биологию и клиническое поведение DLBCL у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной формой. Основываясь на ретроспективных исследованиях, становится очевидно, что группа пациентов с резистентными или рецидивирующими лимфомами после терапии ритуксимабом и химиотерапии представляет собой особую группу с более высокой степенью сопротивления химиотерапии по сравнению с пациентами DLBCL, получающими одну только химиотерапию. Основой терапии «чувствительных» пациентов с вновь рецидивирующей/рефрактерной болезнью продолжает быть химиотерапия спасения с или без ритуксимаба, сопровождаемого высокодозной химиотерапией высокой дозы и аутологичной трансплантацией стволовой клетки. Пациенты, которым высокодозная химиотерапия противопоказана, могут извлечь выгоду из растущего числа режимов, объединяющих новые препараты с многообещающей активностью и управляемой токсичностью. Авансы в биотехнологии привели к развитию биомаркеров, используемых для классификации или стратификации риска у пациентов с DLBCL. Этот обзор, состоящий из двух частей, суммирует варианты терапии для пациентов с вновь рецидивирующей/рефрактерной DLBCL.

Согласно опубликованной статистике, в 2008 г. были диагностированы приблизительно 66 120 новых случаев неходжкинской лимфомы (НХЛ), и 19 160 пациентов с лимфомой умерли от своей болезни, несмотря на доступные в настоящее время методы лечения . Диффузная В-крупноклеточная лимфома (DLBCL), самый распространенный тип НХЛ, имеет агрессивное клиническое течение и может быть далее разделена на подгруппы с различными биологическими особенностями и прогнозами .

Таргетные методы лечения, такие как моноклональные антитела (ритуксимаб), были выработаны в ответ на потребность в новых схемах лечения с лучшей эффективностью и более терпимой токсичностью, чем связанные с ранее доступной «только химиотерапией». Объединение ритуксимаба (R) со стандартными дозами циклофосфамида, доксорубицина, винкристина и преднизолона (R-СНОР) позволило достичь более высокой эффективности, беспрогрессивной и общей выживаемости по сравнению со стандартной химиотерапией (СНОР) у пациентов с DLBCL. Многочисленные рандомизированные клинические испытания, оценивая эффективность добавления ритуксимаба к стандартному СНОР и СНОР-подобным курсам, продемонстрировали, что химиоиммунотерапия R-СНОР приводит к частоте полного ответа (CR) между 75% и 88%, и 5-летней выживаемости между 50% и 80% .

В то время как клиническая выгода добавления ритуксимаба к СНОР и СНОР подобным курсам при первичной терапии DLBCL является несомненной, необходимо переоценить ранее принятые биомаркеры ответа (то есть, выражение Bcl-2, Международный Прогностический Индекс и т.д.) и ответить на вопрос: как лечить тех пациентов, которые не в состоянии ответить или рецидивируют после инициальной химиоиммунотерапии? Другими словами, R-СНОР не только улучшил выживаемость у пациентов с DLBCL, но также изменил биологию и ответ на последующую терапию для пациентов с резистентной/рецидивирующей DLBCL. Есть всевозрастающая потребность далее характеризовать механизмы, которыми DLBCL развивает сопротивление к ритуксимабу и цитостатикам, для попытки лучше проектировать стратегии преодоления резистентности.

Пациенты с резистентной DLBCL представляют гетерогенную группу с различными молекулярными особенностями. У тех, которые имели первично-резистентную форму, мы были не в состоянии значительно улучшить результат лечения, несмотря на введение ритуксимаба в схемы терапии спасения или начальной терапии. Различия в клиническом поведении и терапевтическом ответе пациентов с GBC и non-GBC DLBCL в значительной степени неизвестны. Эта статья суммирует старые и новые подходы в лечении пациентов с рецидивирующей/рефрактерной DLBCL.

Высокодозная химиотерапия с поддержанием аутологичными стволовыми клетками

Роль высокодозной химиотерапии (HDC) с поддержанием аутологичными стволовыми клетками (ASCS) в лечении рецидивирующей/рефрактерной DLBCL была подтверждена III фазой международного рандомизированного клинического исследования PARMA . В этом протоколе пациентам с рецидивирующей/рефрактерной DLBCL было проведено по два цикла химиотерапии спасения с последующей рандомизацией на цитарабин/платино-содержащие курсы или их комбинацию с ASCS. Результаты этого исследования продемонстрировали, что пятилетние свободная и общая выживаемость в группе с трансплантацией составляли 46% и 53%, по сравнению с 12% и 32%, соответственно, при проведении только химиотерапии.

Основываясь на этих результатах, химиотерапия спасения, сопровождаемая HDC-ASCS, была принята как стандарт лечения для пациентов с DLBCL. Последующая работа сосредоточилась на определении прогностических факторов - кто из пациентов наиболее вероятно извлечет выгоду из HDC-ASCS .

Д-р Alejandro Martin сообщил (по результатам исследования GEL/TAMO) о выводах ретроспективного анализа влияния ритуксимаба на эффективность лечения в комбинации с ESHAP (этопозид, метилпреднизолон, цитарабин, цисплатин) у пациентов с DLBCL как терапии спасения . Было изучено 163 пациента с рецидивирующей/рефрактерной DLBCL, которые получили R-ESHAP как терапию второй линии, 94 из которых ранее получали ритуксимаб в первой линии (R+) против 69, кто получил одну только химиотерапию (R-).

При одномерном анализе эффективность была выше среди пациентов, которые не были ранее пролечены ритуксимабом, но это наблюдение не подтверждалось при многомерном анализе. R-ESHAP произвел полный ответ в 67%, и 37% ранее получали R-СНОР, против 81% и 56% для пациентов, ранее имевших СНОР (P=.045, P=.015 соответственно). Кроме того, и частота выживаемости без прогрессирования в течение 3 лет были значительно выше для пациентов в группе R– (57% и 64%), по сравнению с теми в R+ группе (38% и 17%; P<.0001 и P=.0005 соответственно). Тот же самый процент пациентов в обеих группах подвергся последующей HDC-ASCS. В мультивариантном анализе предшествующее использование ритуксимаба, как находили, было предвещающим индикатором худших показателей общей и беспрогрессивной выживаемости .

Результаты этого ретроспективного исследования предлагают, чтобы у пациентов DLBCL, которые рецидивируют или не дают ответа на терапию ритуксимабом/химиотерапию, была «более стойкая к терапии» ризидуальная болезнь. Это наблюдение подчеркивает потребность в дальнейшем изучении и определении клеточных и молекулярных механизмов, за счет которых развивается резистентность.

С другой стороны, сомнительно, может ли ритуксимаб увеличить противоопухолевую активность системной химиотерапии в терапии спасения или до какой степени использование HDC-ASCS улучшает результаты лечения у пациентов, получавших R-CHOP. Две группы исследователей показали улучшение эффективности, добавляя ритуксимаб к таким режимам спасения как, чтобы спасти режимы, такие как ICE (ифосфамид, карбоплатин, этопозид) или DHAP (дексаметазон, «высокие» дозы цитарабина, цисплатинвысокая доза cytarabine, цисплатин) . Однако большинство пациентов, включенных в эти испытания, не были ранее пролечены ритуксимабом на начальном этапе.

Исследование GELA сообщает об анализе длительно живущих 202 пациентов с рецидивирующей/рефрактерной DLBCL после R-CHOP или СНОР. Все 202 пациента подверглись химиотерапии спасения; 31 получили ритуксимаб-содержащие режимы (22 ранее лечились СНОР и 9 с R-СНОР). Пациенты продемонстрировали 2-летнюю полную выживаемость 58%, в противоположность 24%, получавшим только химиотерапию (P=.00067). Хотя числа были маленькими, интересно заметить, что выгода добавления ритуксимаба к режиму спасения была статистически существенной только для тех, кто получал СНОР на начальном этапе лечения. Учитывая чрезвычайно незначительное количество пациентов в группе ритуксимаб-содержащей терапии спасения, ранее получавшей R-СНОР (n=9 пациентов), никакие определенные выводы не могут быть сделаны.

Выбору химиотерапии спасения после неудачи схемы R-СНОР посвящено мультицентровое исследование III фазы, Совместное Испытание по рецидивирующей Агрессивной Лимфоме (CORAL). Кроме того, это исследование нацелено на определение роли, если таковая вообще имеется, поддерживающей терапии ритуксимабом после HDC-ASCS. В этом исследовании пациенты с рецидивирующей/рефрактерной DLBCL после индукции R-СНОР рандомизируются, чтобы получить три цикла R-ICE или R-DHAP, а затем высокодозную химиотерапию в режиме BEAM и ASCS. Впоследствии пациенты рандомизированы на поддерживающую терапию ритуксимабом или наблюдение. Исследование зарегистрирует в общей сложности 400 пациентов, которые будут стратифицированы:

1. Предшествующая терапия ритуксимабом.
2. Время до рецидива (то есть в течение 12 месяцев или спустя 12 месяцев после начальной терапии).
3. Первично-резистентная болезнь.

Недавно исследователи сообщили о временном анализе относительно 200 пациентов, которые продемонстрировали, что факторы, затрагивающие 2-летнюю без событийную выживаемость, включали IPI 0 или 1 против выше (56% против 39% соответственно; P=.0084); рецидивирование спустя <12 месяцев после завершения терапии первой линии (36% против 68% соответственно; P<.001); и предшествующее использование ритуксимаба (34% против 66% соответственно; P<.001) . Предварительные результаты исследования CORAL утверждают прогнозирующую ценность IPI для рецидива, время до его наступления и влияние ретуксимаба на образование «стойкого фенотипа» к терапии стандартными режимами спасения. Заключительные результаты этого исследования с нетерпением ожидаются, чтобы определить более эффективный режим спасения и потенциальную роль ритуксимаба в поддержке после HDC-ASCS при рецидивирующей/рефрактерной DLBCL.

Терапия спасения

Цель режимов спасения состоит в том, чтобы достигнуть максимальной опухолевой циторедукции перед проведением HDC-ASCS . Единственное предполагаемое рандомизированное испытание фазы III – продолжающееся исследование CORAL . В то время как результаты этого международного исследования будут служить справочником по отбору лучших двух режимов спасения, оптимальная терапия второй линии для рецидивирующей/рефрактерной DLBCL потребует дополнительного исследования. Вообще, в настоящее время, выбирая оптимальный режим спасения для индивидуальных пациентов, мы считаем режимы связанными с более высокой частотой CR, низкой гематологической и негематологической токсичностью и дающими ограниченное повреждение стволовых клеток, а также рабочий статус пациента и коморбидность.

В зависимости от используемых агентов, химиотерапия спасения может быть разделена на две группы: платин-содержащие схемы и не содержащие платину. Вообще, основанные на платине режимы спасения приводят к более высокой эффективности, но предполагают более высокую гематологическую и негематологическую токсичности, чем не содержащие платину режимы. Основанные на платине режимы предпочтительны у пациентов, которые являются кандидатами на HDC-ASCS, а не использующие платину используются чаще у больных с рецидивами после трансплантации, пожилых пациентов, которые не являются кандидатами для HDC-ASCS из-за возраста и/или коморбидного статуса.

Основанные на платине режимы при рецидиве DLBCL

Антиопухолевые эффекты цисплатина, карбоплатина и оксиплатина при В-клеточных лимфомах были продемонстрированы в преклинических и клинических исследованиях. Цисплатин был экстенсивно изучен в комбинации с высокой дозой цитарабина или гемцитабина на основе режимов, таких как DHAP, ESHAP, GDP (гемцитабин, дексаметазон, цисплатин) с или без ритуксимаба у пациентов с рецидивирующей/ рефрактерной лимфомах . Кроме того, карбоплатин был объединен с ифосфамидом и этопозидом (ICE) с или без ритуксимаба .

Вообще, основанные на платине режимы дают возможность получения ответа в пределах от 43% до 82% и частоту CR 16-61%. Успешная мобилизация стволовых клеток периферической крови была зарегистрирована у большинства пациентов, являющихся кандидатами на аутологичную трансплантацию. Однако эти режимы спасения связаны с существенной гематологической токсичностью (3-4 степени) и негематологической токсичностью (1-2 степени). Нейтропения 3-4 степени происходит в 50-70% случаев, тромбоцитопения 3-4 степени наблюдается от 30% до 90%, и от 40% до 70% пациентов требуют, по крайней мере, однократной трансфузии эритроцитарной массы. О госпитализации в период нейтропенической лихорадки сообщали 10-20% . Кроме того, негематологическая токсичность, отмеченная с цисплатиновыми, включает почечную дисфункцию, сердечную токсичность (только ифосфамид-содержащий режимы), нейротоксичность (ифосфамид-содержащий режимы) и мозжечковую токсичность (высокие дозы цитарабина, <5% случаев). Недавно несколько исследований оценили возможность замены цисплатина/карбоплатина на оксалиплатин, учитывая его более благоприятный профиль токсичности. Однако до настоящего времени никакие существенные изменения в противоопухолевом эффекте или профиле токсичности доступных в настоящее время режимов спасения не были продемонстрированы этой стратегией .

«Не платин-содержащие» режимы спасения

Ранее четыре не содержащих платины режима использовалось, прежде всего, в схеме спасения в качестве кондиционирования перед высокодозной химиотерапией и ASCS. Антиопухолевая активность режимов, таких как MINE (метилпреднизолон, ифосфамид, митоксантрон, этопозид), IVAD (ифосфамид, этопозид, цитарабин, дексаметазон), IEV (ифосфамид, эпирубицин, этопозид) и Mini-BEAM (бусульфан, этопозид, цитарабин, мелфалан), была сопоставима наблюдаемым основанным на платине режимам . Эффективность при рецидивирующей/рефрактерной DLBCL любого из этих четырех режимов у не получавших ранее ритуксимаб изменялась от 64% до 75%, с профилями безопасности, подобными таковыми при содержащих платину режимах .

Использование этих режимов со временем снижалось по нескольким причинам, включая: ограничение использования антрациклинов для пациентов, которые ранее получали CHOP/R-CHOP из-за кардиотоксичности; отказ от мелфалана, чтобы «защитить» стволовые клетки; уменьшение негематологической токсичности при использовании ифосфамида.

Обычно используются не содержащие платины режимы, прежде всего основанные на гемцитабине. Эти режимы хорошо переносятся пожилыми пациентами. О 3-4 степени нейтропении и тромбоцитопении сообщали только у 20% и 10-25% пациентов соответственно .

Другая стратегия, используемая другими исследователями, состоит в том, чтобы изменить список ранее используемых агентов. Хороший пример этого подхода – развитие инфузионного EPOCH (этопозид, преднизон, винкристин, циклофосфамид, доксорубицин) режима, с или без ритуксимаба. Wilson и другие продемонстрировали, что EPOCH был очень эффективен (74% OR, с 24%-ным CR) при вновь рецидивирующей/рефрактерной агрессивной НХЛ, с приемлемым профилем токсичности. Уровень сердечной токсичности был чрезвычайно низок (3%) несмотря на то, что у 94% пациентов было предшествующее лечение с антрациклином . О подобной противоопухолевой активности сообщили Jermann с соавторами, использовавшие схему R- EPOCH .

Ритуксимаб в терапии спасения

Роль ритуксимаба в комбинации с системной химиотерапией в терапии спасения не была определена так четко, как для инициального лечения пациентов с DLBCL. Клиницисты предположили, что добавление ритуксимаба может привести к лучшему контролю за болезнью, чем одна только химиотерапия у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной DLBCL, не увеличивая токсичность. Две группы исследователей недавно обратились к этому вопросу: одна команда проверяла эффективность ритуксимаба в комбинации с ICE (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, MSKCC), а другая оценивала комбинацию ритуксимаба плюс DHAP-VIM (этопозид, ифосфамид, метотрексат) (Нидерландско-Бельгийская Совместная Группа, HOVON) .

Исследование HOVON было проспективным рандомизированным исследованием III фазы, тогда как исследование MSKCC сравнило результаты R-ICE при терапии спасения с историческими результатами при ICE. Результаты этих исследований продемонстрировали, что дополнение ритуксимаба, кажется, улучшает различные результаты лечения, не увеличивая существующую токсичность. Кроме того, у использования ритуксимаба в комбинации с химиотерапией спасения не было негативного воздействия на сбор стволовых клеток периферической крови. Важно отметить, что большинство пациентов, зарегистрированных в MSKCC и HOVON, первоначально получали схему СНОР или СНОР и, возможно, имели различную чувствительность опухоли к R + режимам спасения.

Недавно изданные группой GEL/TAMO данные позволяют предположить, что R-ESHAP, кажется, более выгоден для ритуксимаб-нативной рецидивирующей/резистентной DLBCL. Это ретроспективное исследование, сравнивающее эффекты терапии до эры ритуксимаба и ответов на R-ESHAP, предположило, что рецидивирующие пациенты более резистентны к лечению . Мы с нетерпением ожидаем результатов исследования результатов CORAL для определения роли ритуксимаба в терапии спасения .

Подготовил А.В. Колганов

Литература:

1. Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer statistics, 2008. CA Cancer J Clin 58:71-96, 2008.
2. Alizadeh AA, Eisen MB, Davis RE, et al. Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene expression profiling. Nature 403:503-511, 2000.
3. Coiffier B, Lepage E,. Briere J, et al. CHOP chemotherapy plus ритуксимаба compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med 346:235-242, 2002.
4. Pfreundschuh M, Trümper L, Osterborg A, et al. CHOP-like chemotherapy plus ритуксимаба versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: A randomized controlled trial by the MabThera International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol 7:379-391, 2006.
5. Philip T, Guglielmi C, Hagenbeek A, et al. Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 333:1540-1545, 1995.

6715 0

Неходжкинские лимфомы (НХЛ) (син.: злокачественные лимфомы, лимфосаркомы) представляют собой разнородную группу злокачественных опухолей, различающихся между собой по морфологическому строению опухолевой ткани, иммунному типу, клиническим проявлениям, ответу на лечение и прогнозу.

Они развиваются из одиночного опухолевого узла и распространяются путем гематогенного и/или лимфогенного метастазирования.

Неходжкинскими лимфомами болеют люди любого возраста - с раннего детства до глубокой старости.

Продолжительность жизни больных колеблется в широких пределах в зависимости от клинических и иммуноморфологических вариантов лимфом: 5-летняя выживаемость пациентов с прогностически благоприятными вариантами лимфом превышает 80%, с неблагоприятными - не достигает и 30%. Заболеваемость лимфомами за последние годы имеет тенденцию к неуклонному росту.

Распространение неходжкинских лимфом происходит по-разному в зависимости от локализации первичного поражения. Для определения распространенности процесса используется Анн-Арборская классификация, предложенная в 1971 г. для лимфомы Ходжкина и адаптированная для НХЛ. Она наиболее приемлема для лимфом с первичным поражением лимфоузлов. Для лимфом некоторых других локализаций в нее внесены поправки.

Определение распространенности процесса базируется не на принципах Анн-Арборской классификации при неходжкинских лимфомах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) , лимфоме Беркитта и др. Клиническая стадия и степень распространения должны быть установлены самым тщательным образом с включением в план обследования кроме таких общепринятых методов, как фиброларингоскопия, гастроскопия, компьютерная томография (КТ) грудной клетки, КТ и ультразвуковое исследование (УЗИ) органов и лимфоузлов брюшной полости, забрюшинного пространства, пахово-подвздошной областей, обязательно - исследование аспирата и трепаната костного мозга, по показаниям - пункция печени, сканирование лимфоузлов с галлием и костей с технецием.

Классификация неходжкинских лимфом

Определение иммуноморфологического варианта НХЛ основано на критериях обновленной классификации ВОЗ 2008 г.

Течение болезни зависит от клинических и молекулярно-биологических особенностей опухоли.

Лимфомы разделены на индолентные (медленно протекающие) и в разной степени агрессивные, близкие по характеру и понятиям прежним лимфомам низкой, промежуточной и высокой степени злокачественности; морфологически индолентные - преимущественно зрелоклеточные, мелкоклеточные, а агрессивные - бластные, крупноклеточные (табл. 10.6). Сроки жизни нелеченных больных с длительно протекающими лимфомами исчисляются годами (медиана 7-10 лет), агрессивными - месяцами и даже неделями (медиана 1,5-2 года).

Таблица 10.6. Подразделение неходжкинских лимфом в зависимости от прогноза

Для определения прогноза у больных НХЛ был разработан специальный международный прогностический индекс (МПИ) . Выделено пять неблагоприятных прогностических факторов: возраст (старше 60 лет), стадия (III-IV), общее состояние больного (2-4 балла по шкале ECOG), число зон экстранодального поражения (более 1), повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в сыворотке крови. По числу этих показателей составлены группы низкой (0-1 фактор), промежуточной/низкой (2 фактора), промежуточной/высокой (3 фактора) и высокой (4-5 факторов) степени риска раннего прогрессирования и неудач лечения.

Однако этот единый прогностический индекс не смог отразить все особенности большого разнообразия иммуноморфологических и клинических вариантов неходжкинских лимфом. Позднее МПИ был уточнен для пожилых пациентов (адаптирован к возрасту), разработаны прогностические шкалы для фолликулярной лимфомы (FLIPI), для лимфом зоны мантии, выделены прогностические факторы для отдельных вариантов болезни (яичка, кожи, желудка, грибовидного микоза и др.).

По совокупности прогностических признаков, согласно существующим моделям, можно предсказать не только прогноз болезни, но и результат лечения. Кроме обозначенных в международном прогностическом индекс пяти признаков важное прогностическое значение имеют иммуноморфологический вариант лимфомы, число зон опухолевого поражения, симптомы интоксикации (В-симптомы), большой размер отдельных опухолевых образований (bulky), поражение костного мозга, предшествующее лечение и его результаты.

Для лечения лимфом применяются все виды противоопухолевой терапии.

Противоопухолевая терапия

Хирургическое лечение считалось показанным только при одиночных первичных опухолях ЖКТ. Существовало мнение о целесообразности оперативных вмешательств при I стадии болезни (после радикальной операции почти 60% больных живут без рецидивов 5 лет и более). В настоящее время это положение пересмотрено.

Хирургическое вмешательство является I этапом лечения только при отсутствии до-операционного определения гистогенеза выявленной опухоли ЖКТ.

Лечение установленных иммуноморфологически первичных НХЛ ЖКТ, из которых 2/3 локализуются в желудке, начинается с неоадъювантной лекарственной терапии (схема химиотерапии выбирается в соответствии с иммуноморфологическим диагнозом лимфомы).

Динамическое обследование (последовательно после каждых 2 циклов) определяет лечебную тактику в целом: при нарастающем эффекте продолжается лекарственная терапия до максимального эффекта; при появлении признаков прогрессирования обсуждается возможность выполнения хирургического вмешательства с решением вопроса о дальнейшей терапии в зависимости от объема выполненной операции. При развитии клинических проявлений НХЛ, требующих экстренного хирургического вмешательства (кровотечение, перфорация полого органа, кишечная непроходимость), необходимо выполнение операции, возможно паллиативного характера.

Попытки радикального удаления лимфом периферических лимфоузлов, средостения, кожи, миндалин и других органов и тканей нецелесообразны, т.к. они и без операции могут быть успешно излечены при использовании химио- и лучевой терапии.

Исключением является селезеночная форма лимфомы маргинальной зоны, частота которой составляет 20% всех неходжкинских лимфом маргинальной зоны и 3% всех НХЛ. Возникая преимущественно в возрасте старше 50 лет, опухоль характеризуется спленомегалией и поражением костного мозга без вовлечения периферических лимфоузлов. Опухолевое поражение селезенки выявляется всегда, независимо от ее размера (даже если установлено только поражение костного мозга).

Существуют отчетливые диагностические сложности, но при подтверждении этого варианта НХЛ (включая t(11;14)) спленэктомия - один из основных методов лечения, ау 50 % больных - единственный. Результатом спленэктомии является ликвидация цитопении, улучшение качества жизни и уменьшение опухолевой инфильтрации костного мозга (вплоть до нормализации). Наступившие ремиссии длительны. По показаниям дополнением к спленэктомии может быть монотерапия алкилирующими агентами + ритуксимаб. Обсуждается иммунотерапия (ритуксимаб) как альтернатива спленэктомии, особенно при выраженной цитопении, и использование неинтенсивных режимов полихимиотерапии (ПХТ) .

Лучевая терапия - эффективный метод лечения лимфом. Местные рецидивы в зоне облучения редки. Тем не менее лучевая терапия при лимфомах в виде самостоятельного метода лечения применяется редко. Лучевая терапия используется в основном в комбинации с химиотерапией (XT) в качестве завершающего этапа лечения.

В виде самостоятельного лечебного подхода лучевая терапия может быть использована при I (реже - II) стадии фолликулярных лимфом (I-II цитологического типа), I стадии негативной MALT-лимфомы желудка. При других иммуноморфологических вариантах неходжкинских лимфом независимо от степени распространенности процесса лучевая терапия применяется только после окончания индукционного курса химио- или иммунохимиотерапии.

Комбинированное химиолучевое лечение всегда следует начинать с XT. Степень интенсивности комбинированного лечения и выбор метода химиотерапии зависят от стадии, иммуноморфологического варианта лимфомы и времени наступления полной ремиссии. В определенных клинических ситуациях (ранние стадии индолентных лимфом в сочетании с быстрым наступлением полной ремиссии) количество индукционных курсов перед лучевым воздействием может быть сокращено до 3-4. Облучению подлежат только зоны бывшего поражения. При агрессивных НХЛ лучевую терапию следует осуществлять по завершении всего индукционного курса лекарственной терапии (6-8 циклов) независимо от времени наступления полного эффекта. Сокращение объема XT в этих случаях увеличивает риск рецидива.

У пожилых и ослабленных пациентов при наличии противопоказаний к химиотерапии может обсуждаться вопрос о паллиативной лучевой терапии на зоны поражения (суммарная очаговая доза (СОД) 30-36 Гр), однако результаты лечения будут заведомо хуже.

Химиотерапия - универсальный метод лечения, применяется при всех иммуноморфологических вариантах, стадиях и локализациях НХЛ. Опухолевые узлы при лимфомах обнаруживают чувствительность практически ко всем имеющимся противоопухолевым препаратам. Общая эффективность монохимиотерапии каждым препаратом колеблется в широких пределах, но при этом частота полных ремиссий невелика (10-30%).

При использовании же ПХТ ремиссии развиваются чаще, более продолжительны. Отчетливое улучшение лекарственной терапии в последние годы отмечается при применении таргетных препаратов в сочетании с цитотоксической XT: ритуксимаб (Мабтера) практически при всех вариантах В-клеточных неходжкинских лимфом, бортезомиб (Велкейд) при лимфомах зоны мантии, алемтузумаб (Кэмпас) при НХЛ Т-клеточного происхождения.

Терапевтическая тактика при НХЛ основывается на иммуноморфологическом варианте лимфомы, распространенности процесса (стадия), локализации первичного очага (клинический вариант болезни в соответствии с классификацией ВОЗ 2008 г.), прогнозе и этапе развития болезни (первая линия, лечение рецидива или рефрактерных форм). Основа успешного лечения - достижение эффекта при проведении первой линии терапии.

Монохимиотерапия при неходжкинских лимфомах используется нечасто, т. к. доказана возможность увеличения эффекта при применении полихимиотерапии практически при всех вариантах НХЛ. Монотерапия алкилирующими агентами может быть использована у пожилых больных при фолликулярной лимфоме (I-II цитологического типа), нодальной лимфоме маргинальной зоны, когда клинические проявления умеренны, а сопутствующая патология служит противопоказанием для более интенсивного воздействия.

Полихимиотерапия

Полихимиотерапия чаще всего проводится в виде коротких (1-2 нед.) циклов с интервалом 2-3 нед. Лечение продолжается до полной ремиссии или до тех пор, пока противоопухолевое действие от цикла к циклу нарастает. Проводимое лечение не отменяют и не переводят больного на другие методы ПХТ сразу после первого цикла, если он оказался безрезультатным, за исключением случаев, когда заболевание прогрессирует.

Для определения чувствительности опухолевой ткани к каждому конкретному виду полихимиотерапии необходимо провести не менее 2 циклов лечения. Если же и 2 цикла не привели к положительному результату, метод лечения заменяют на другой. Когда опухолевые узлы быстро уменьшаются, а за время перерыва между циклами вновь увеличиваются, можно говорить о резистентности опухоли и метод лечения должен быть изменен.

Принципы лечения агрессивных лимфоидных опухолей по сравнению с длительно протекающими индолентными различны. Продолжительность жизни больных с агрессивными типами лимфом находится в прямой зависимости от результатов лечения, степени выраженности эффекта. Эти больные всегда с самого начала нуждаются в активном лечении с целью получения максимального лечебного эффекта при первой линии терапии - достижение полной ремиссии.

Для больных с индолентными лимфомами зависимость срока жизни от результатов лечения менее заметна. Это обстоятельство послужило основанием, например, для предложения воздерживаться от лечения до появления выраженной клинической симптоматики при фолликулярных лимфомах (I-II типа) и в дальнейшем без особой необходимости не интенсифицировать проводимую терапию для непременного достижения полной ремиссии. Тем не менее, если рассчитывать на выздоровление и хорошее качество жизни, надо стремиться достичь полной ремиссии при любом варианте лимфом.

В связи с различной встречаемостью большое число иммуноморфологических вариантов лимфом на практике сводится к лечению нескольких видов опухолей, т. к. частота диффузной В-крупноклеточной лимфомы составляет более 30%, фолликулярных лимфом - 22-25%, лимфом маргинальной зоны - 7-8%, периферических Т-клеточных - 7 %. Другие варианты встречаются с меньшей частотой.

Опухоли агрессивные и высокоагрессивные обычно быстро растут и бурно прогрессируют, поэтому для них с самого начала (индукция первой ремиссии) требуется интенсивное, быстродействующее лечение - ПХТ. Следует помнить, что целью лечения любого иммуноморфологического варианта НХЛ является достижение максимального эффекта. Однако при агрессивных лимфомах (диффузной В-крупноклеточной, анапластической Т/О-фенотипа ALK-негативной, лимфоме Беркитта и др.) только достижение полной ремиссии считается эффективным лечением; достижение же частичной ремиссии относится к неэффективной терапии.

При схожести лечебной тактики при агрессивных и индолентных лимфомах терапия каждого варианта имеет свои особенности.

Диффузная В-крупноклеточная лимфома

У первичных больных с диффузной В-крупноклеточной лимфомой в первой линии терапии рекомендуется использование 6-8 курсов иммунохимиотерапии (R-CHOP-21, R-CHOP-14, R-EPOCH-21, R-EPOCH-14). Основываясь на данных об эффективности и токсичности, в настоящее время признано целесообразным у больных в возрасте до 60 лет применять схемы с этопо-зидом (R-EPOCH); при благоприятном прогнозе - схему R-EPOCH-21, а при неблагоприятном прогнозе (наличие более 3 неблагоприятных факторов прогноза, большие опухолевые массы - более 10 см в диаметре, тестикулярная лимфома) - R-CHOP-14, СНОР-14, R-EPOCH-14.

Схема R-EPOCH оказывается высокотоксичной у пожилых пациентов. Уменьшение длительности интервала положительно сказывается на результатах. Сокращение интервала до 10 дней в схемах R-CHOP-14, R-EPOCH-14 требует осуществления лечения с обязательным профилактическим применением КСФ-филграстима сразу после 1-го курса (нейпоген, неуластим, лейкостим) в стандартной дозе в 6-11-й день каждого цикла. Завершается лечение лучевой терапией (30-36 Гр).

Показаниями к лучевой терапии (локальная лучевая консолидация) служат зоны больших опухолевых масс (> 10 см, bulky), экстранодальные зоны и остаточные опухоли более 2 см. На зоны больших опухолевых масс доза лучевой терапии увеличивается до 30-40 Гр и осуществляется независимо от стадии болезни.

При начальных стадиях (I-II) и благоприятном прогнозе возможна модификация терапевтической тактики: проведение 3-4 курсов R-CHOP-21 с последующей лучевой терапией (30-36 Гр).

При наличии неблагоприятных прогностических факторов и, особенно, у молодых пациентов в качестве консолидации первой полной ремиссии целесообразно проведение высокодозной химиотерапией.

Достижение частичной ремиссии и прогрессирование болезни служат показанием для проведения лечения схемами второй линии. Терапия неэффективно леченных больных аналогична таковой при рецидивах и рефрактерных формах болезни. В этих клинических ситуациях обсуждается возможность проведения высокодозной XT с последующей аутологичной трансплантацией стволовых клеток (реже - аллогенной трансплантацией) и в зависимости от эффективности схемы второй линии различаются.

При планировании высокодозной XT для достижения полной или частичной ремиссии используют схемы DHAP, ESHAP, GDP, GemOx, ICE, MINE, mini-BEAM; возможно добавление ритуксимаба к любой из комбинаций. Если высокодозная химиотерапия не планируется (больной не является кандидатом), то применяются следующие схемы второй линии: СЕРР, РЕРС, EPOCH + ритуксимаб и паллиативная лучевая терапия.

Из-за отсутствия большого мирового опыта по индивидуализации лечения различных морфоиммунологических вариантов неходжкинских лимфом тактика ведения больных с диффузной В-крупноклеточной лимфомой служит основой для лечения других вариантов агрессивных опухолей.

Лимфома зоны мантии

Своеобразный агрессивный вариант НХЛ - лимфома зоны мантии. Прогноз более благоприятен у больных при поражении селезенки, костного мозга, наличии опухолевых клеток в периферической крови без лимфаденопатии - так называемый индолентный вариант лимфомы зоны мантии. При лимфоме зоны мантии необходима интенсификация лечения, особенно у молодых пациентов: первая линия терапии - R-Hyper-CVAD/R-MA, R-EPOCH, R-maxi-CHOP/R-A.

Включение в схемы антрациклинов достаточно эффективно. Добавление ритуксимаба к любой из схем полихимиотерапии оправдано и повышает результативность. Завершением лечения может быть локальная лучевая терапия на исходные зоны поражения в дозе 30-36 Гр. Лечение пожилых больных более щадящее: использование R+CHOP, модифицированная схема Hyper-CVAD с последующей поддерживающей терапией ритуксимабом в монорежиме.

Оптимистично применение кладрибина в сочетании с ритуксимабом. Задачей первичной терапии мантийноклеточной НХЛ является достижение полной ремиссии. Для лечения рецидивов и рефрактерных форм болезни (терапия второй линии) следует использовать кладрибин, бортезомиб, ПХТ (FC, FCMR, FMR, РЕРС и др.).

Получены предварительные, неубедительные данные о целесообразности проведения поддерживающей монотерапии ритуксимабом как в первой линии, так и при достижении эффекта во второй линии. Также с целью консолидации эффекта возможно осуществление высокодозной XT с поддержкой аутологичной или аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) .

Наиболее продолжительно и интенсивно лечение лимфомы Беркитта. Склонность к раннему гематогенному распространению и необходимость достижения полной ремиссии именно у первичных больных требуют проведения интенсивной терапии. Традиционно в течение многих лет эффективно применяется не менее 6 блоков альтернативных циклов (А/В, А/В, А/В) - протокол BFM-90 (табл. 10.7).

Таблица 10.7. Протокол BFM-90

Интратекальная профилактика поражения центральной нервной системы (ЦНС) в 1-й и 5-й дни каждого блока. Строго обязательна профилактика синдрома лизиса опухоли (СЛО) . Основным видом профилактики поражения ЦНС является интратекальное введение метотрексата и цитарабина.

Лучевая терапия (краниальное и краниоспинальное облучение) не является адекватным профилактическим мероприятием и не имеет преимуществ перед интратекальной XT - констатировано развитие большого числа ранних рецидивов в центральной нервной системе и увеличение отдаленных токсических повреждающих эффектов.

В настоящее время появились модифицированные, но не менее интенсивные режимы и определение вариантов лечения в зависимости от прогноза. При лимфоме Беркитта к низкому риску относятся нормальная активность ЛДГ, наличие одиночной экстраабдоминальной опухоли размером менее 10 см и выполнение радикальной резекции абдоминальной опухоли.

Для больных с низким риском рекомендуется лечение по одной из следующих программ: R-CODOX-M, R-Hyper CVAD/R-MA, R+EPOCH. При невозможности проведения более интенсивных режимов и высоком риске рекомендуется R-CODOX-M/R-1VAC или схемы, используемые при низком риске. Лечение должно сопровождаться профилактикой СЛО и обязательным интратекальным введением метотрексата.

При высоком риске раннего прогрессирования в качестве консолидации достигнутой полной ремиссии возможно проведение высокодозной химиотерапии. При отсутствии полной ремиссии прогноз неблагоприятный, эффективной терапии второй линии практически нет, обсуждается использование высокодозной XT с поддержкой аутологичной или аллогенной трансплантацией ГСК и паллиативной лучевой терапии.

Первичная медиастинальная (В-клеточная) лимфома

Первичная медиастинальная (В-клеточная) лимфома клинически характеризуется обширным поражением преимущественно лимфоузлов средостения, обладает относительно благоприятным прогнозом, но требует применения многокомпонентной полихимиотерапии с целью достижения полной регрессии опухолевых очагов. Наиболее эффективно использование схемы МАСОР-В; количество индукционных циклов 6-8 с последующей лучевой терапией на средостение (СОД 32-36 Гр). Влияние на эффективность терапии добавления ритуксимаба к схемам ПХТ изучается.

Совсем по другим принципам проводится XT индолентных лимфом.

Один из частых вариантов индолентных лимфом - фолликулярные, которые представляют собой гетерогенную группу опухолей с различным прогнозом. Наиболее благоприятный прогноз при фолликулярных лимфомах I-II цитологического типа. Терапевтическая тактика у первичных больных при этой патологии зависит от выраженности клинических проявлений болезни. Тактика «наблюдай и жди» возможна при отсутствии клинических показаний к началу терапии (отсутствие у больного жалоб, умеренная лимфаденопатия, отсутствие симптомов интоксикации и выраженной опухолевой инфильтрации костного мозга). Констатация клинически выраженных проявлений болезни служит показанием к началу лечения.

В отличие от агрессивных лимфом, лечение которых всегда начинают с полихимиотерапией, при индукции ремиссии фолликулярных лимфом цитологического типа в течение некоторого времени с успехом может проводиться монохимиотерапия. При небольшом увеличении лимфоузлов, умеренной лимфоидной инфильтрации костного мозга без анемии и тромбоцитопении и при отсутствии симптомов болезни оправдано применение монохимиотерапии (наиболее часто хлорамбуцилом, флударабином) или монотерапия ритуксимабом - 4-8 еженедельных введения в дозе 375 мг/м2.

У пожилых и ослабленных больных с сопутствующей патологией при 1 стадии фолликулярной лимфомы 1-й цитологического типа возможно проведение только локальной лучевой терапии на зоны поражения.

При распространенном процессе в качестве первой линии терапии используется ПХТ с обязательным включением ритуксимаба - R-COP, R-CVP, R-E, R-FND, R-CHOP. Повышение эффективности при полихимиотерапии с ритуксимабом в настоящее время не вызывает сомнений. Схемы с флударабином также хорошо зарекомендовали себя в этих клинических ситуациях. Необходимо помнить о том, что при использовании флударабина возможно развитие гемолитической анемии и повышается риск инфекционных осложнений, особенно у больных пожилого возраста и при наличии сопутствующих хронических инфекций.

Развитие гемолитической анемии требует временной отмены флударабина и назначения кортикостероидов (преднизолон в дозе 1 мг/кг внутрь с последующей коррекцией дозы в зависимости от динамики уровня гемоглобина). ПХТ с антрациклинами (R-CHOP-21) в первой линии лечения фолликулярной лимфомы I-II цитологического типа используется при наличии большой опухолевой массы и выраженной клинической симптоматике (например, сдавление и/или нарушение функции жизненно важных органов опухолевыми конгломератами, быстрое увеличение ранее небольших опухолей, наличие неблагоприятных факторов прогноза) и при фолликулярной лимфоме III цитологического типа. Количество индукционных циклов 6-8.

При достижении полной или частичной ремиссии показано проведение поддерживающей терапии ритуксимабом в течение 2 лет: 375 мг/м2 ритуксимаба в виде в/в инфузий каждые 2 мес. Целесообразность поддерживающей терапии ритуксимабом убедительно доказана: использование современных терапевтических подходов позволило впервые продемонстрировать увеличение показателя общей выживаемости больных при фолликулярной лимфоме.

При отсутствии эффекта (рефрактерные формы), развитии рецидива болезни или констатации трансформации фолликулярной лимфомы в диффузную крупноклеточную опухоль целесообразно проведение лечения по одной из схем второй линии (R-FCM, R-CHOP, схемы, используемые при диффузной крупноклеточной лимфоме). Возможно обсуждение применения высокодозной химиотерапии с поддержкой аутологичной трансплантацией ГСК или аллогенной трансплантацией костного мозга у небольшого числа пациентов. Повторные ремиссии наступают реже, продолжительность их меньше.

Терапия других вариантов индолентных лимфом (нодальные и экстранодальные лимфомы маргинальной зоны) осуществляется по программам лечения фолликулярных лимфом.

Периферические Т-клеточные лимфомы

Наибольшие терапевтические сложности вызывают периферические Т-клеточные лимфомы (неспецифицированная, ангиоиммунобластная, анапластическая крупноклеточная, Т-лимфома, ассоциированная с энтеропатией, NK-лимфома). Стандартной терапевтической тактики пока не разработано. Учитывая более неблагоприятный прогноз лимфом Т-клеточной природы по сравнению с В-клеточными, лечение осуществляется по программам агрессивных лимфом: 6-8 курсов XT + лучевая терапия при локальных стадиях заболевания в дозе 30-40 Гр.

В первой линии терапии могут использоваться схемы CHOP, EPOCH, Hyper-CVAD/MA. Обоснована интенсификация первой линии терапии анапластической крупноклеточной лимфомы при отсутствии экспрессии ALK-белка, так называемой анапластической ALK-негативной лимфомы, т.к. этот вариант характеризуется более неблагоприятным прогнозом. Цель лечения - достижение полной ремиссии.

При наличии неблагоприятных факторов прогноза (высокий риск в соответствии с МПИ) показана консолидация первой полной ремиссии высокодозной XT. Достижение частичной ремиссии расценивается как неэффективное лечение. При частичной ремиссии, прогрессировании заболевания и развитии рецидива больным рекомендуется вторая линия терапии, если больной может быть кандидатом для проведения высокодозной терапии, но необходимо лечение по одной из циторедуктивных схем второй линии (DHAP, ESHAP, GDP, GemOx, ICE, mini-BEAM, MINE) с последующей оценкой эффекта.

При достижении полной или частичной ремиссии - проведение высокодозной химиотерапии с последующей поддержкой аутологичной трансплантацией ГСК или аллогенной трансплантацией костного мозга. Если больному не планируется высокодозная XT, то терапия ограничивается применением алем-тузумаба (Кэмпас), бортезомиба (Велкейд), гемцитабина (Гемзар) в сочетании с паллиативной лучевой терапией.

Следует помнить об особенностях лечения отдельных клинических вариантов неходжкинских лимфом.

При первичной НХЛ яичка первой линией терапии служит радикальная ОФЭ. Однако ОФЭ в самостоятельном виде считается неадекватным лечебным воздействием: у подавляющего числа пациентов без дополнительных лечебных мероприятий развивается рецидив болезни в первые 2 года.

Учитывая выраженную склонность к гематогенному диссеминированию и билатеральному поражению яичка, терапия начинается с проведения XT - 3 курса антрациклинсодержащих схем (CHOP, R-CHOP-21, R-CHOP-14, R-CHOEP) с обязательной профилактикой поражения ЦНС (интратекаль-ное введение 12 мг/м2 метотрексата, 20 мг/м2 цитарабина, 20 мг/м2 преднизолона по завершении каждого цикла химиотерапии).

При достижении ремиссии после 3 курсов необходимо проведение еще 3 курсов XT с обязательной последующей лучевой терапией: при I стадии - 25-30 Гр на мошонку, при II стадии - 30-35 Гр на мошонку и лимфоузлы малого таза и парааортальных областей. При констатации частичной ремиссии после 3 индукционных курсов XT общее число курсов увеличивается до 6-8 с обязательным последующим осуществлением лучевой терапии на мошонку и регионарные лимфоузлы сувеличением СОД до 35-45 Гр. Адекватная лечебная тактика позволяет добиться стойких положительных результатов: 4-летняя безрецидивная выживаемость 93 %.

При благоприятном прогнозе в целом поражение различных отделов костной системы оказывает неодинаковое влияние на судьбу больных: неблагоприятно поражение позвоночника и костей таза (10-летняя выживаемость 24 и 36% соответственно), при вовлечении лицевого скелета 60% больных переживают этот срок, а развитие изолированных опухолей голеней наиболее благоприятно (Ю-летняя выживаемость 80%).

Больные с локальным поражением костей должны получать полихимиотерапию (антрациклинсодержащие схемы) с последующим облучением всей кости в дозе 35 Гр. Нет показаний для профилактики поражения центральной нервной системы. Адекватная комбинированная терапия демонстрирует стойкую безрецидивную выживаемость более чем в 70% случаев.

При первичной лимфоме ЦНС хирургическое лечение наименее перспективно; вследствие мультифокальности опухоли (в ранние сроки появляются новые опухолевые очаги, наступает быстрое прогрессирование) медиана выживаемости составляет 4-6 мес.

Использование только лучевой терапии также нельзя признать эффективным: у всех больных рецидивы наступают в первые 12 мес, а переживает этот срок менее 20% больных.

В настоящее время признаны преимущества применения комбинированного химиолучевого лечения, которое превосходит по результатам химиотерапии. Большой мировой опыт использования разных вариантов лучевой терапии позволяет утверждать, что в целях наилучшей результативности в сочетании с максимальной безопасностью лучевой компонент лечения должен быть завершающим этапом химиолучевой терапии и осуществляться при констатации полной ремиссии. У пожилых больных (> 60 лет) суммарная доза лучевой терапии должна быть снижена.

Использование системной XT затрудняется сложностью проникновения противоопухолевых агентов через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) . Поэтому при выявлении поражения вещества головного мозга должна осуществляться системная XT цитостатиками в высоких разовых дозах: 2-3 г/м2 метотрексата, или 3 г/м2 цитарабина, или 2 г/м2 циклофосфамида. Эффективность использования больших доз метотрексата (> 3 г/м2) обусловлена его трехфазным плазменным клиренсом с хорошим проникновением через ГЭБ.

Введение должно осуществляться в виде длительных (> 3 ч) в/в инфузий со стандартной профилактикой кальция фолинатом (Лейковорин) и повторением введений каждые 2-3 нед. Применение системной ПХТ уступает по результативности использованию высоких доз метотрексата. В то же время добавление к большим дозам метотрексата высоких доз цитарабина (2 г/м2) или других цитостатиков увеличивает эффект.

Высока эффективность сочетания метотрексата (1,5 г/м2) с циклофосфамидом (15-30 мг/кг) на фоне 2-недельного использования прокарбазина (100-150 мг/сут) и дексаметазона (24 мг/ сут): полные ремиссии зафиксированы более чем в 80% случаев. Обсуждается целесообразность добавления к метотрексату этопозида, препаратов нитрозомочевины (ломустин, кармустин). Накапливается мировой опыт по использованию темозоломида (Темодал).

Отрицательное влияние на результаты оказывает возраст (результаты хуже у лиц старше 65 лет), тяжелое общее состояние больного (2-3 балла по ECOG), выраженный неврологический дефицит, требующий применения противосудорожных препаратов, снижение клиренса креатинина.

Гематогенное (метастатическое) лептоменингеальное поражение центральной нервной системы развивается при всех вариантах НХЛ (чаще - при агрессивных). Поражение оболочек мозга подтверждается при выполнении люмбальной пункции высоким содержанием опухолевых клеток в ликворе.

С лечебной целью в спинномозговой канал с интервалом 4 дня вводятся одномоментно метотрексат 12,5 мг/м2, цитарабин 20 мг/м2 и дексаметазон 4 мг/м2 или преднизолон 25-30 мг/м2. Лечение продолжается до тех пор, пока в трех последовательных анализах спинномозговой жидкости будет обнаруживаться не более 5/мкл (нормальный цитоз).

В процессе проведения химиотерапии наблюдаются осложнения и побочные явления, обусловленные препаратами, входящими в состав поли- и монохимиотерапии.

Режимы терапии представлены в табл. 10.8.

Таблица 10.8. Режимы терапии при неходжкинских лимфомах

И.В. Поддубная

Лечение кортикостероидными препаратами (преднизолон, триамсинолон, дексаметазон, метипред) показано почти при всех клинических формах и на различных стадиях развития ЗЛК. Кортикостероидные гормоны оказывают противовоспалительное и десенсибилизирующее действие, а также тормозят пролиферацию клеточных элементов и влияют на процессы их созревания.

Кортикостероидные препараты могут использоваться в сочетании с дезинтоксикационными и противовоспалительными средствами или применяться в комплексной противоопухолевой терапии. Прямым показанием к назначению кортико-стероидных препаратов служит выраженный воспалительный компонент в очагах поражения кожи, что более всего проявляется в начальных стадиях развития заболевания, особенно при эритродермических вариантах ЗЛК. Целесообразность включения кортикостероидных гормонов в комплексное химиотерапевтическое лечение обусловлена способностью этих препаратов тормозить развитие лейкопении и тромбопитопении, которые обычно возникают в процессе лечения цитостатическими средствами.

При отсутствии противопоказаний начальная максимальная суточная доза преднизолона может составлять от 25 до 60 мг, в зависимости от тяжести течения патологического процесса. Преднизолон назначается перорально или в виде внутримышечных инъекций. При проведении самостоятельной кортикостероидной терапии максимальная доза преднизолона не снижается до получения стойкого клинического эффекта, который проявляется в уменьшении зуда кожи, стихании воспалительных явлений, уменьшении инфильтрации кожи в очагах поражения и размеров регионарных лимфатических узлов. Как правило, этот период занимает 2-3 нед, затем доза преднизолона постепенно снижается, с учетом тяжести течения процесса и динамики клинических проявлений в среднем на 5-10 мг каждые 5-7 дней, обычно до дозы 15-20 мг, которая может быть оставлена как поддерживающая на длительное время. При наступлении стойкой ремиссии эта доза может быть уменьшена до 5-10 мг. Полностью отменить прием кортикостероидных гормонов удается только в единичных случаях Самостоятельная отмена больными поддерживающей дозы преднизолона обычно приводит к обострению процесса.

В отдельных случаях целесообразно применение кортикостероидного препарата пролонгированного действия - дипроспана, 1 мл которого содержит 5 мг бетаметазона дипропионата и 2 мг бетаметазона динатрия фосфата. Исходя из фармакологических особенностей препарата, дипроспан вводят внутримышечно один раз в 10 дней. В зависимости от тяжести течения заболевания назначается по 1 или 2 мл, на курс лечения 3-5 инъекций. Дипроспан целесообразно применять только в ситуациях, когда противопоказано пероральное применение кортикостероидных препаратов, поскольку при использовании этого препарата трудно устанавливать больному поддерживающую дозу по окончании курса лечения.

При назначении кортикостероидных препаратов в процессе лечения требуется тщательное наблюдение за больными. Для профилактики осложнений необходимо систематически контролировать показатели общего анализа крови и мочи, свертывающей системы крови, гликемический и глюкозурический профиль, определять содержание электролитов в крови, следить за состоянием слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта, измерять артериальное давление и массу тела больного. Противопоказано лечение кортикостеровдными препаратами больным, имеющим следующие сопутствующие заболевания: инфаркт миокарда, инсульт, острый гепатит, тяжелые формы гипертонической болезни, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, остеопороз.

При длительном приеме кортикостероидных препаратов для профилактики осложнений больным необходимо назначать препараты калия, антиоксиданты, анаболические стероиды (метандростенолон, ретаболил), антикоагулянты (гепарин, эскузан), а также рекомендовать соблюдение диеты с ограничением углеводной и жирной пищи.

Клинический опыт показывает, что только в начальных стадиях развития ЗЛК, в частности у больных грибовидным микозом в эритематозно-эритродермической стадии, можно добиться полной клинической ремиссии с помощью дезинтоксикационной и кортикостероидной терапии . У таких больных преднизолон, обладающий мощным противовоспалительным и некоторым цитостатическим эффектом, является первым и незаменимым средством. В то же время клиническая ремиссия при более тяжело протекающих клинических вариантах ЗЛК не может быть достигнута только с помощью указанных препаратов. При инфильтративно-бляшечной и опухолевой стадии классической формы грибовидного микоза, эритродермической форме грибовидного микоза, а также при опухолевых формах ЗЛК лечение кортикостероидными препаратами должно проводиться в комплексе с цитостатическими средствами.

Описание:

Лимфома - группа гематологических заболеваний лимфатической ткани, характеризующихся увеличением лимфатических узлов и/или поражением различных внутренних органов, в которых происходит бесконтрольное накопление «опухолевых» лимфоцитов. Первые симптомы лимфом - увеличение размеров лимфатических узлов разных групп (шейных, подмышечных или паховых).

Для лимфом характерно наличие первичного опухолевого очага, подобно солидным опухолям. Однако лимфомы способны не только к метастазированию (как солидные опухоли), но и к диссеминации по всему организму одновременно с формированием состояния, напоминающего лимфоидный .

Выделяют лимфому Ходжкина (лимфогранулематоз) и неходжкинские лимфомы (англ. Non-Hodgkinlymphoma).

Симптомы:

Как правило, первым симптомом лимфомы является значительное увеличение размеров лимфатических узлов на шее, в подмышечных впадинах или в паху. При этом, в отличие от инфекционных заболеваний, увеличенные лимфатические узлы безболезненны, их размеры не уменьшаются со временем и при лечении антибиотиками. Иногда, вследствие давления со стороны увеличенных печени, селезенки и лимфатических узлов, возникает чувство переполнения в животе, затруднения дыхания, распирающие боли в нижней части спины, ощущение давления в лице или на шее

Другими симптомами, встречающимися при лимфоме, являются:

      * Слабость
      * Повышение температуры тела
      * Потливость
      * Потеря веса
      * Нарушения пищеварения

Виды лимфом

Термином неходжкинские лимфомы обозначают довольно большую группу лимфом, которые не являются болезнью Ходжкина (лимфогранулематозом). Решение о принадлежности лимфомы к группе неходжкинских лимфом или к болезни Ходжкина принимается после гистологического исследования образца биопсированной ткани. Если при микроскопическом исследовании находят специфические для болезни Ходжкина клетки Березовского-Штернберга-Рида, то ставят диагноз болезни Ходжкина. Если эти специфические клетки не находят, то лимфому относят к группе неходжкинских.

Неходжкинские лимфомы имеют много подвидов, которые отличаются по гистологической картине, клиническим проявлениям и подходам к их лечению. Одни виды лимфом имеют медленное и благоприятное течение, порой длительное время не требуют специального лечения. Такие лимфомы называют индолентными. Ряд других лимфом, напротив, характеризуются быстрым прогрессированием, большим количеством симптомов и требуют немедленного начала лечения. Такие лимфомы называют агрессивными. Встречаются лимфомы с промежуточными характеристиками. Чаще всего аномальный рост лимфоцитов начинается в лимфатических узлах, при этом развивается классический вариант лимфомы, сопровождающийся увеличением лимфатических узлов. Однако встречаются лимфомы, при которых лимфатические узлы не увеличиваются, т.к. заболевание первично возникает не в лимфатическом узле, а в различных органах: селезенке, желудке, кишке, легких, головном мозге. Такие лимфомы называют экстранодальными.

Долгое время во многих странах существовали различные классификации, включающие разные названия и термины для обозначения одного и того же вида неходжкинских лимфом, что создавало большие трудности, как для врачей, так и для пациентов. В 2001 международное сообщество выработало единые подходы к классификации лимфом, и была принята единая, так называемая классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), которой сегодня пользуются в большинстве стран мира.

Мы представляем классификацию ВОЗ в полном объеме. При желании каждый может ознакомиться с ней настолько, насколько считает для себя необходимым.

Стадии лимфомы

Определение стадии лимфомы помогает понять степень распространенности заболевания. Это важная информация для принятия правильного решения в отношении программы лечения. Подходы к лечению начальных (местных) стадий и распространенных стадий лимфом обычно отличаются. При избрании программы лечения учитывают не только стадию, но и многие другие факторы: вид лимфомы, результаты дополнительных исследований (цитогенетических, иммунологических, молекулярных др.), состояние больного, его возраст, сопутствующие заболевании и т.д. Тем не менее, информация о стадии заболевания чрезвычайно важна для разработки эффективной программы лечения.

В соответствии с общепринятой международной классификацией (ее называют классификацией Анн-Арбор по названию города в США, где она была принята) выделяют 4 стадии заболевания: I-ю, II-ю, III-ю и IV-ю. К номеру стадии обычно добавляют буквы А или Б. С помощью этих букв указывают на наличие или отсутствие 3-х важных симптомов, которые могут встречаться у больных лимфомой: лихорадки, выраженной ночной потливости и снижение веса. Если используют букву А - это означает, что вышеуказанные симптомы отсутствуют, если используют букву Б - это говорит о наличии у больного вышеуказанных симптомов.

В классификации выделено четыре стадии заболевания, которые могут быть условно обозначены как местные (локальные, ограниченные) - I-я и II-я стадии и распространенные - III-я и IV-я стадии.

      * I-я стадия - допускается вовлечение в лимфомный процесс одной области лимфатических узлов
      * II-я стадия - допускается вовлечение в процесс двух и более областей лимфатических узлов с одной стороны диафрагмы (диафрагма - это мышечный листок, который разделяет грудную клетку и брюшную полость).
      * III-я стадия - допускается поражение лимфатических узлов с обеих сторон диафрагмы.
      * IV-я стадия - заболевание распространяется помимо лимфатических узлов на внутренние органы: сердце, печень, почки, кишку, костный мозг и др.

Причины возникновения:

Этиология лимфом остается неизвестной. Среди этиологических факторов традиционно рассматриваются такие, общие для всех неопластических заболеваний, факторы как ионизирующая радиация, химические канцерогены, неблагоприятные условия окружающей среды. Дополнительно следует остановиться на роли вирусов, поскольку в ряде случаев развития лимфом прослеживается выраженная взаимосвязь между воздействием вируса и опухолевым ростом. Так было продемонстрировано, что у детей больных эндемической африканской лимфомой Беркитта в 95% случаев имеет место инфицирование вирусом Эпштейн--Барр.

Лечение:

Для лечения назначают:

Выбор программы лечения зависит от вида лимфомы и состояния больного.

      * Индолентные лимфомы в отдельных случаях могут не требовать лечения, достаточным является наблюдение врача (гематолога или онколога). Однако появление первых признаков прогрессирования заболевания: увеличения лимфатических узлов, усиления слабости, повышения температуры тела и др. являются сигналом для начала лечения. При местно распространенных стадиях часто используют радиотерапию - облучение пораженных опухолью лимфатических узлов. При генерализованных стадиях предпочтение отдают химиотерапии. Спектр возможных препаратов для лечения индолентных лимфом достаточно велик: хлорбутин, флударабин, циклофосфан, винкристин, ритуксимаб и др. Индолентные лимфомы относятся к заболеваниям, полное излечение которых сегодня представляется маловероятным. Основной целью лечения индолентных лимфом считают увеличение продолжительности и улучшение качества жизни больного.
      * Агрессивные лимфомы, как правило, требуют немедленного начала лечения. Одной из наиболее распространенных программ химиотерапии является программа CHOP в сочетании с применением моноклонального антитела Ритуксимаб.
      * Высоко агрессивные лимфомы лечатся по программам химиотерапии для острых лимфобластных лейкозов или сходных с ними. Целью лечения агрессивных и высокоагрессивных лимфом является излечение. Однако, это возможно не во всех случаях.
      * Одной из эффективных программ лечения агрессивных и высокоагрессивных лимфом является высокодозная химиотерапия с трансплантацией кроветворных стволовых клеток.

Выбор метода лечения - это этап принятия очень важного решения, которое должно основываться на точных данных, касающихся диагноза заболевания, с учетом индивидуальных особенностей больного. Обсуждение вопросов лечения с больным и, по его желанию, с его близкими является неотъемлемым элементом утверждения общей программы лечения.

Опухоли, возникающие в области грудной клетки (средостения) разделяют на доброкачественные и злокачественные . К последним относят лимфомы – новообразования, которые появляются из лимфатической ткани. Их обычно находят у людей в возрасте от 20 до 40 лет. Лимфома средостения – опасное заболевание, возникающее в области грудной клетки. Оно имеет несколько разновидностей, отличающихся особенностями течения.

Лимфомы делят на несколько подвидов :

• Первичные. Лимфома развивается из ткани лимфоузла, который находится во внутригрудной (медиастинальной) системе лимфоузлов.
• Вторичные. Их другое название – метастатические. Лимфома начинает расти после проникновения в зону внутригрудных лимфоузлов дефектных, патологических клеток, появившихся вне грудной зоны.

Лимфомы чаще возникают в передней зоне средостения.

Их делят на два вида :

• Лимфома Ходжкина. Чаще возникает у молодых людей в возрасте от 20 до 30 лет. Главная отличительная черта патологии – в лимфатической ткани видны огромные клетки, легко обнаруживаемые под микроскопом.
• Неходжкинская лимфома. В эту группу входят все новообразования, не относящиеся к лимфоме Ходжкина.

Как лимфогранулематоз, так и неходжинские лимфомы разделяются на типы, которые имеют разный уровень злокачественности. Этот показатель сказывается на прогнозе лечения и выживаемости.

В грудной клетке чаще возникает нодулярный склероз, представляющий собой одну из лимфом Ходжкина. Молодые женщины более подвержены этому заболеванию.

Около 90% лимфогранулематоза распространяются на медиастинальные лимфоузлы .

Задайте свой вопрос врачу клинической лабораторной диагностики

Анна Поняева. Закончила нижегородскую медицинскую академию (2007-2014) и Ординатуру по клинико-лабораторной диагностике (2014-2016).

Неходжкинские лимфомы появляются в этой области лишь в 50% всех случаев.

Группы и факторы риска

К группе повышенного риска относятся люди, переболевшие вирусным гепатитом C , а также инфекционным мононуклеозом. Опасности развития лимфомы подвержены и ВИЧ-инфицированные, больные аутоиммунной патологией. В группе риска находятся и те, у кого ближайшие родственники страдали гемобластозами (опухолевыми болезнями лимфатической и кровеносной системы).

Вероятность появления лимфом возрастает при прохождении лучевого лечения или химиотерапии в связи с другими онкозаболеваниями. Кроме того, повышает риск развития лимфом у пациентов, проходивших иммуносупрессивную терапию (прием препаратов, подавляющих нежелательные реакции иммунитета).

Среди неблагоприятных факторов выделяют воздействие вредных веществ на производстве, плохую экологическую обстановку и увеличенное потребление животных белков.

Не выявлено влияний курения и алкоголя на появление лимфом.

К факторам риска появления новообразования лимфомы относят:

• мужской пол;
• повышение количества лейкоцитов;
• понижение уровня альбумина;
• сниженное содержание в крови лимфоцитов;
• понижение уровня гемоглобин.

При наличии менее трех факторов прогноз лимфомы средостения является положительным.

Около 90% людей с неагрессивной лимфомой на первой и второй стадии, которые прошли курс лечения, переступают рубеж выживаемости 10 лет.

При широком распространении лимфомы по организму, и ее переходе в термальную стадию, прогноз ухудшается.

Что происходит в организме

В медицине средостением называют область, в которой находятся все органы, располагающиеся в грудной клетке .

Лимфома средостения – это опухоль, развивающуюся в тканях лимфатической системы, которая может попасть в область грудины.

В этой ситуации поражаются отделы, находящиеся между позвоночным столбом и межреберной клеткой.

В результате неконтролируемого деления клеток образуется опухоль. Они считаются неубиваемыми, поскольку они устойчивы к поражающим воздействиям.

Новообразование стремительно растет , и обладает агрессивным характером.

Метастазы появляются уже на ранних стадиях.

Причины возникновения

Выявить точные причины развития лимфом средостения, как и остальных новообразований лимфоидной ткани, до сих пор не получилось. Выделяют только предрасполагающие факторы:

• Регулярное употребление в пищу продуктов с синтетическими добавками.
• Продолжительный контакт с канцерогенами.
• Влияние на организм пестицидов. Они могут содержаться в сельскохозяйственных культурах, поэтому люди, занимающиеся их выращиванием, тоже подвержены вредному воздействию.
• Радиационное излучение. Возможно развитие лимфом в результате лучевой терапии.
• Аутоиммунные заболевания.